优秀导师最新成果登肿瘤研究权威杂志

　　

生物通报道：来自中国科学院上海药物研究所所长的研究人员首次发现转录因子c-Jun的非转录功能并揭示HIF-1α 蛋白稳定性调控的新模式，为深入解析c-Jun和HIF-1α 共同参与肿瘤演进及血管新生过程的内在机制提供了新的视角，为HIF-1α 靶向治疗提供了新的思路。这一研究成果公布在国际肿瘤研究权威杂志《癌症研究》上。

领导这一研究的是上海药物所所长丁健研究员，其1991年获日本九州大学医学博士学位，1992年归国进入中国科学院上海药物研究所工作至今，先后任所学术委员会副主任、国家新药筛选中心主任、副所长等职。

缺氧是中晚期实体肿瘤的普遍特征。缺氧将激发肿瘤血管新生、增加耐药性、增强转移能力等系列适应性应答反应；转录因子HIF1α 在其中发挥中心作用，并因此成为备受关注的潜在抗癌靶点。已确定70个以上与血管生成、肿瘤耐药及侵袭转移等恶性行为相关的基因受HIF1α 调控，而环境氧浓度则灵敏地调节其氧依赖性降解（ODD）结构域的泛素化、进而决定HIF1α 经蛋白酶体降解的速度和程度。

采用三株人肿瘤细胞，上海药物所丁健课题组研究发现转录因子c-Jun阻断蛋白酶体介导的HIF-1α 降解过程，稳定HIF-1α 蛋白。通过c-jun缺失突变体转染研究，发现c-Jun的DNA结合区和异源二聚化区为其稳定HIF-1α 蛋白的作用所必需，而非其磷酸化丝氨酸位点和同源二聚化区；采用JNK抑制剂抑制对c-Jun转录活性至关重要的63位和73位丝氨酸的磷酸化，并不影响c-Jun对HIF-1α 蛋白的稳定作用，表明c-Jun的这一作用与其本身的转录激活功能无关。

采用免疫共沉淀、免疫荧光等方法显示c-Jun和HIF-1α 的相互作用发生在细胞核内；经蛋白相互作用预测分析(SPPS)、HIF-1α 缺失突变体转染与免疫沉淀研究发现c-Jun结合于HIF-1α 的ODD结构域，从而显著减少HIF-1a蛋白的泛素化修饰与降解。进一步研究表明，c-Jun减少HIF-1α 泛素化、增加其稳定性，导致HIF-1激活的VEGF转录增强，肿瘤细胞分泌VEGF增加，促进新生血管生成。

上述结果阐明了c-Jun通过结合于ODD结构域，发挥分子屏障功能，阻止HIF-1α 的泛素化及其降解，稳定HIF-1α蛋白，增强其转录作用，促进其介导的肿瘤血管新生过程。本研究首次发现转录因子c-Jun的非转录功能并揭示HIF-1α 蛋白稳定性调控的新模式，为深入解析c-Jun和HIF-1α 共同参与肿瘤演进及血管新生过程的内在机制提供了新的视角，为HIF-1α 靶向治疗提供了新的思路。

附：

丁健研究员简介

丁健，男， 研究员， 课题组组长， 博士生导师。现任中国科学院上海药物研究所所长、新药研究国家重点实验室主任。 1991 年获日本九州大学医学博士学位； 1992 年归国进入中国科学院上海药物研究所工作至今，先后任所学术委员会副主任、国家新药筛选中心主任、副所长等职。目前兼任：国家新药研究和开发专家委员会委员、国家药品评审委员、中国科学院新药研究专家委员会委员、中国抗癌协会抗癌药物专业委员会副主任委员、中国药理学会常务理事、上海市药理学会理事长、上海市抗癌协会副理事长等多个学术和社会职务。“ Euro J Pharmacol ” , “ J Ethnopharma ” 两本国际学术期刊的编委； “Acta Pharmacol Sinica” 副主编 , 以及 “Marine Drug” 、 “ 中国新药杂志 ” 、 “ 癌症 ” 等多种国内学术杂志的编委。

目前主要研究领域：抗肿瘤新药的筛选和研究开发；抗肿瘤药物细胞和分子作用机制的研究；肿瘤新生血管生长抑制剂的研究；酪氨酸激酶抑制剂的研究； DNA 损伤与修复机制；端粒酶在肿瘤细胞凋亡和分化中的调节作用；抗肿瘤转移研究等。

领导建立了系统的、符合国际规范标准的抗肿瘤药物筛选和药效学评价技术体系，以及系列新生血管生成和酪氨酸激酶抑制剂评价模型，为我国抗肿瘤药物的自主研发提供了重要的技术平台。应用该平台，发现了近千个活性化合物；确定了一批先导结构；完成 10 余个抗肿瘤药物的临床前药效评价，其中两个候选新药沙尔威辛和螺旋藻肽聚复合胶囊已进入临床研究，为创制具有我国自主知识产权的抗肿瘤新药做出了突出贡献。

在肿瘤药理的基础研究中取得一批原创性成果，系统阐明了沙尔威辛（ SAL ）的作用机理：证明了 SAL 是全新作用方式的拓扑异构酶（ Topo II ）毒剂，证明 Topo II 毒剂结合于 TopoII a ATP 结合口袋；特别是发现 SAL 具有显著的抗耐药活性，独特的下调多药耐药基因及其产物 P- 蛋白表达的功能，在世界上首次直接证明转录因子 c-Jun 的激活在抗耐药作用中起着关键作用，提示其是一个潜在的抗多药耐药新靶点；还发现 SAL 对修复通路关键分子 DNA － PKcs 酶有抑制作用。发现土槿皮乙酸（ PAB ）全新抗肿瘤新生血管生成机理 ： PAB 通过蛋白酶体通路加速缺氧肿瘤细胞中 HIF-1α 蛋白的降解，下调靶基因 VEGF 的转录与蛋白分泌，揭示了一条新的新生血管生成抑制通路；另外，证明 PAB 是一个新的微管聚合抑制剂，结合于微管蛋白上一个新位点，破坏内皮细胞骨架。

在 TIPS 、 Cancer Res 、 Oncogen 、 Clin Cancer Res 、 Cancer Mol Ther 、 Mol Pharmacol 、 Inter J Cancer 、 Biochem Pharmacol 等 SCI 学术杂志上发表了 110 多篇论文；获授权或申请国内外专利 40 余项。研究成果 “ 建立人癌模型裸小鼠移植瘤系统进行抗肿瘤新药研究 ” 获 1998 年国家科技进步三等奖； “ 新抗肿瘤药物 Salvicine 的研究 ” 获 2001 年国际 Debio-CCRF 一等奖； “ 国家新药筛选体系的建设和高通量筛选技术的研究 ” 获 2002 年上海市科技进步一等奖； “ 现代药物筛选体系和高通量筛选技术的研究和应用 ” 获 2003 年国家科技进步二等奖； “ 抗肿瘤候选新药沙尔威辛的作用机制研究 ” 获 2005 年首届上海药学科技奖一等奖。 2004 年荣获国家重点基础研究发展计划（ 973 计划）先进个人； 2005 年被评为 “ 上海市十大科技精英 ” ； 2006 年获第九届“吴阶平医学研究奖—保罗·杨森药学研究奖”一等奖。培 养 博士生 和 博士后 40 余名（已毕业 27 名） ；培养的研究生获 3 次美国 AACR Scholar-in Training Award 、中国科学院院长特别奖和优秀奖，中国科学院优秀博士论文奖、 2 次施维亚青年药理学奖、全国百篇优秀博士论文等； 2 次被评为中科院优秀研究生导师。