丁小燕研究成果受《Development》重点推荐

　　

生物通报道，来自生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所丁小燕实验室的研究人员最近在Tbx6的转录活性研究以及小鼠精子发育调控研究方面取得新的进展，连发2篇文章，相关成果发表在8月5日《Journal of Cell Science》上和8月28日《The Journal of Biological Chemistry》上。

 

其中，《Journal of Cell Science》上发表的发现一个新的小鼠精子内翻酶研究文章被9月1日出版的《Development》杂志推荐为值得关注的论文

（http://dev.biologists.org/cgi/content/full/136/17/e1-a）。

 

研究人员发现在小鼠精子顶体发育过程中专一性表达的新的内翻酶FetA，利用内翻酶缺陷的酵母系统测定了它的翻转不同种类磷脂的活性，并进一步探讨了FetA在细胞的膜泡分泌中的功能。

 

生化与细胞所博士生徐鹏等人发现了P4-ATPase家族有一个新的成员，命名其为FetA。表达谱分析表明FetA特异地表达在睾丸组织，用制备的特异性抗体染色结果表明FetA在精子发生过程中始终定位在顶体中。通过将FetA转化到内翻酶缺失的酵母菌株中，作者证明了FetA具有内翻磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰胆碱（PC）的活性。功能缺失研究结果发现，FetA缺失可导致 细胞的高尔基体形态异常从而影响细胞的分泌活动。该论文发现了一种新的顶体内翻酶，为进一步研究真核生物膜磷脂的不对称性分布的机理以及哺乳动物精子的顶体形成打下了坚实的基础。

该项研究工作得到了国家科技部、基金委、中国科学院的经费支持，部分工作与德国洪堡大学生物学研究所Thomas Guenther Pomorski教授研究组合作完成。

 

《The Journal of Biological Chemistry》上发表的文章介绍了Smad6负向调控Tbx6的转录活性。

 

研究人员通过免疫共沉淀等方法发现了转录因子Tbx6的一个新的相互作用蛋白--Smad6。进一步的研究发现Smad6通过增加Tbx6泛素化修饰，进而抑制Tbx6的转录活性。

T-box基因家族是近十年来新发现的一类在胚胎早期发育和遗传性疾病中起重要作用的转录调控因子。近十年的研究表明，作为T-box基因家族成员之一的Tbx6参与了中胚层细胞的特化和肌肉的发生过程。Myf-5和MyoD是成肌调控因子（myogenic regulatory factors，MRFs）家族中的两个重要成员，它们的活化是肌肉前体细胞分化的作用。BMP（bone morphogenetic protein）信号通过负向调控Myf-5和MyoD的转录，有效抑制肌肉前体细胞的分化，但具体的分子机制尚不清楚。

生化与细胞所博士生陈跃磊等人发现Tbx6蛋白与BMP信号的下游分子Smad6之间存在直接的蛋白相互作用。缺失突变实验发现，Smad6通过其C端MH2结构域与Tbx6的第90-180位氨基酸发生蛋白相互作用。Smad6招募E3连接酶Smurf1后能有效增强Tbx6蛋白的泛素化降解，从而实现对Tbx6下游基因的转录抑制。同时，他们还建立了小鼠TT-D6间充质干细胞系体外诱导分化形成软骨细胞的模型，发现TT-D6细胞中内源的Smad6和Tbx6蛋白也存在着相互作用。利用siRNA降低内源Smad6蛋白的表达后，能增加细胞内Tbx6的蛋白含量，并且解除了BMP信号对成肌调控因子的抑制作用。他们的研究提出了一个全新的假说，即BMP信号通过下游分子Smad6与Tbx6相互作用后降解Tbx6蛋白，进而实现对成肌调控因子Myf-5的转录抑制。这也为更好地阐释BMP信号如何调控细胞分化过程提供了一个新的分子机制。上述研究成果得到国际同行评审专家和杂志编辑的好评，

该项研究工作得到了国家科技部、国家自然基金委 、中国科学院的经费支持。

 

丁小燕

所系名称 中科院上海生命科学研究院生化与细胞所

性别 女

专业名称 发育生物学

技术职务 研究员

行政职务 研究组长

1985年在细胞生物学研究所庄孝僡实验室获硕士学位，随后在该实验室工作至今。

1991年赴德国Tuebingen马普发育所P. Hausen实验室进修并建立了长期的合作关系。

目前还与美国新奥尔良杜兰大学陈一平教授、海德堡H.Steinbeisser教授有合作项目。完成中科院九五重点项目、自然科学基金项目等多项任务。

 

目前的研究方向为转录调控因子T-box基因家族在两栖类胚胎体轴建立中的作用、两栖类胚胎肌肉分化主控基因myf-5的表达调控研究以及胚胎干细胞向神经和肌肉分化中的基因调控。

1.肌肉分化主控基因myf-5在脊椎动物胚胎发育中的表达调控

肌肉是脊椎动物胚胎发育过程中最早形成的器官。Myf-5基因在肌肉发生过程中的动态表达图式和功能分析表明myf-5与早期肌肉前体细胞的决定密切相关。本实验室克隆了非洲爪蟾（Xenopus Laevis)Xmyf-5的基因组 5'上游序列，利用转基因技术及分子生物学操作对其中的调控元件进行了研究。

2.胚胎发育中重要新基因的克隆与功能分析

T—box基因家族是近十年来发现的在胚胎早期发育和遗传性疾病中起多方面重要作用一类调控因子。本实验室从克隆新的Tbx基因入手对该基因家族在胚胎早期发育中的功能进行了分析。 已经发现了一个Tbx家族成员对胚胎中细胞命运的决定有重要作用。

3.胚胎干细胞定向分化的分子机制

胚胎干细胞是具有全能性的一类特殊细胞。胚胎干细胞在体外可诱导形成神经或是肌肉，对其中的基因调控规律研究可解释胚胎发育中的现象。胚胎干细胞定向分化的分子机制为干细胞的应用提供理论基础。