生化所PLOS ONE杂志解析脊髓小脑共济失调症相关蛋白模体

　　

    生物通报道  来自上海生科院生化与细胞所的研究人员于10月7号在美国PLoS ONE杂志发表论文。论文阐述了III型脊髓小脑共济失调症相关蛋白ataxin-3（AT3）中的串联泛素结合模体（ubiquitin-interaction motif，UIM）的构象变化和UIM与泛素链结合的协同效应。

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    领导这一研究的是生化与细胞所的胡红雨研究员，其早年毕业于复旦大学，曾以访问学者的身份赴美Scripps研究所进行合作研究，现任国际刊物Protein & peptide Letters 编委。主要研究方向是蛋白质折叠和相互作用。

    UIM是一类拥有泛素结合和促进泛素化功能的短肽序列。UIM存在于许多不同类型的蛋白质中, 其氨基酸序列高度保守。除了与单泛素（mono-Ub）结合外，UIM还能够与多泛素链（poly-Ub）结合。AT3是一种含有多聚谷氨酰胺（polyQ）的蛋白质，其polyQ附近有两个相连的UIM序列（UIM12），对于结合泛素和促进底物泛素化有着十分重要的作用。

    宋爱新博士等人利用核磁共振的方法解析了UIM12在自由状态和结合泛素状态下的溶液结构，每一个UIM模体都由一个a-螺旋组成。当UIM12处于自由状态时，这两个螺旋之间没有固定的取向，而当结合了泛素后，这两个螺旋便形成了典型的螺旋－环－螺旋（helix-loop-helix）的折叠构象。核磁共振动态学数据也显示，当UIM12结合了泛素后，两个螺旋间的连接部分变得更为刚性。通过核磁共振化学位移干扰（CSP）和等温滴定量热（ITC）实验，发现UIM12比单独的UIM1、UIM2与泛素的结合力更强；而与结合单泛素相比，UIM12更倾向于结合通过K48或K63连接的二泛素链，并且两个UIM之间的连接部分对于UIM12与二泛素链的结合起着重要作用。这些证据表明UIM12的连接区域通过构象和动态性质的变化，使两个UIM模体以协同效应的方式与单泛素或二泛素链结合，这也许与蛋白质识别不同类型的多泛素链和泛素化底物有关。

    该项研究与上海药物所林东海课题组合作完成，工作得到了国家科技部、基金委、中国科学院的经费支持。

（生物通：何嫱）

作者简介：
胡红雨
研究员，博士生导师
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1987年毕业于复旦大学生物系，1990年复旦大学化学系硕士学位，1993年获中科院上海生化所博士学位。1993－1994年任中科院上海生化所助研，1994－1996年在香港科技大学生化系做博士后研究。1996－2000年任中科院上海生化所副研究员，2000年6月－12月在美国康涅狄格大学医学中心NMR结构生物学实验室做访问学者。2001年起任中科院上海生化与细胞所研究员。2002年10月 － 2003年4月香港科技大学生化系访问学者。 2004年9月 － 12月美国Scripps研究所分子与实验医学系访问学者。2005年起，国际刊物Protein & peptide Letters 编委（Editorial Board Member）。

研究方向
蛋白质折叠和相互作用

研究工作
蛋白质淀粉样积聚和相互作用的分子机制及与神经退行性疾病的关系。神经退行性疾病（如帕金森症）的发生与神经细胞内的蛋白质异常积聚和包涵体形成有关。本课题组着重研究神经退行性疾病相关的蛋白质的淀粉样积聚和相互作用的分子机制。在结构信息基础上，结合生物化学和分子生物学的实验结果理解蛋白质淀粉样化积聚的效应及与神经退行性疾病发生的联系。用核磁共振和其它结构分析法解析蛋白质异常积聚和生物降解过程中的蛋白质或特定结构域的空间结构和这些蛋白质间的相互作用以及生物功能。感兴趣的三个方向：
1．与帕金森症相关的alpha－突触核蛋白的结构转换、淀粉样积聚和分子识别的机制，抑制alpha－突触核蛋白异常积聚的化合物及抑制作用机理；
2．在结构信息基础上了解与神经退行性疾病相关的蛋白质间的相互作用及生物功能；
3．泛素－蛋白酶体途径中蛋白质结构域的NMR结构及结构域介导的蛋白质相互作用。