现在可尝试一些大和难的结构生物学问题了

　　

“我们现在可以尝试做一些比较大和难的结构生物学的问题了。”近日，刚刚获得第三届“谈家桢生命科学创新奖”的中科院生物物理所研究员江涛，接受《科学时报》记者采访时说了这样一句话。  

    

“谈家桢生命科学创新奖”设立于2008年，由科技部批准、联合基因科技集团设立、上海市生物医药行业协会承办，用于奖励在生命科学领域作出突出贡献或取得重大创新成果的科技工作者。  

    

据生物物理所有关负责人介绍，江涛此次获奖，并非因为最近几年的某一项成果，而是十几年来在结构生物学方面开展了卓有成效的系列性工作。他以蛋白质晶体学为研究手段，通过解析重要生命活动相关的生物大分子精细三维结构，并结合功能实验，阐述了这些蛋白的作用机理，从而为相关的药物设计提供结构基础。  

    

“我没有长期出国的经历。”江涛说，“唯一的国外经历是作为访问学者在荷兰工作过3个月。”  

    

江涛是中科院生物物理所土生土长的研究生。上世纪90年代初师从中科院院士梁栋材和常文瑞。他记得很清楚，做学生时，即便是院士，每年也往往只有二三十万元的课题经费。那时，研究所硬件条件较差，开展生物结构研究，全国仅有1~2台用于生物大分子结构研究的X光机，每年都要去日本收取数据。而现在，国家科研经费逐步增加，所里的实验设备很先进，而且中国已有光源设备，必要时去上海光源就可以做生物结构测定了。再者，早期的研究样品他们往往无法自己表达，而现在，  随着科研经费的增长，他们可以自由选择靶点，大规模表达人体内的蛋白质，并做真核表达。以前，科研经费不够，只能做水溶性蛋白，而现在可做难度和意义更大的膜蛋白了。由于膜蛋白的研究工作需要使用去垢剂，而去垢剂十分昂贵，在10多年前，他根本不敢想去尝试这类需要较高投入的研究，但现在，他不仅试了，而且做出来了。  

    

当然，今天开展这样的课题也是需要勇气的。“2004年，常文瑞院士团队发表了关于菠菜能量传递相关捕光膜蛋白的文章。随后，2005年，饶子和院士的团队又发表了与蛋白质能量代谢相关的线粒体膜蛋白的文章。这些给我很大的鼓舞。”江涛说。  

    

江涛想，我们是否可以选择关于物质运送的膜蛋白的课题呢？于是，课题组开始尝试，学生们做得很辛苦，也很玩命。实际上，他们选择了许多靶点，只有肉碱转运蛋白的这个靶点做成功了。  

    

江涛还说：“由于硬件和经费的提高，现在做一些比较难的、比较大的结构生物学的课题的时机到了，但是真正要做出来，有的可能需要3~5年，有的可能需要10年、20年。”  

    

据介绍，关于肉碱（carnitine）膜转运蛋白CaiT的结构研究，是一类难度很大的科研工作。大肠杆菌中的膜转运蛋白CaiT是一个具有12次跨膜螺旋的膜蛋白，它负责双向转运肉碱以及肉碱的代谢产物γ-butyrobetaine。在膜转运蛋白的研究中，特别是双向转运膜蛋白的研究中，得到高分辨率的含有底物的结构，对于揭示机理具有重要的意义，但非常困难。  

    

江涛课题组选择了这个难题。经过数年的努力，他和学生解析了膜转运蛋白CaiT与其底物L-肉碱复合物3.15埃分辨率的晶体结构。这一结构揭示了CaiT的底物运送通道和重要的底物结合位点。同时，他们发现了位于CaiT中心位置的主要结合位点和相邻的次要结合位点，从而提出了底物结合在主要位点和次要位点很可能共同导致有利于双向运输的构象变化的模型。