中科院，清华大学《Cell》文章

　　

生物通报道：来自中科院动物研究所，清华大学生科院的研究人员发现了果蝇生殖干细胞分化的一种新机制，并且这一机制也可以延伸到斑马鱼和人类细胞，这对于分析生殖干细胞分化机制具有重要的意义。这一研究成果公布在上周的Cell杂志上。

文章的通讯作者是中科院动物研究所的陈大华研究员，这位入选“****”，获得国家基金委杰出青年资助的研究人员在干细胞分裂机制等方面取得了许多重要成果，其研究组的主要研究方向是以果蝇和小鼠等模式动物作为模型系统，研究干细胞分裂和分化以及个体衰老与长寿的分子机制。

干细胞是生物体内少数处于无限增殖，未分化或低分化状态并具有多种或一种分化潜能的细胞群。干细胞的独特能力表现在于，通过不对称分裂产生具有相反命运的两个子代细胞，一个是通过自我更新，重新产生维持干细胞特性的新干细胞；而另一个子细胞则步入分化程序，进而形成新的组织，或替代生物体中损伤或丢失的组织和器官以维持生命活动的延续。而生殖干细胞如何维持其未分化状态是这一领域的一项核心课题。

之前的研究显示，骨形成蛋白（BMP）对于维持果蝇生殖干细胞的未分化状态具有重要的意义，这种作用因子可以通过分化因子Bam，抑制生殖干细胞的分化，但是这一具体的过程，至今科学家们还不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员发现一种丝氨酸/苏氨酸激酶：Fused (Fu)能调控Hedgehog，并与Smurf形成复合物，通过BMP应答系统操纵果蝇生殖干细胞的命运，而且研究人员在斑马鱼，以及人类细胞中也发现了相似的作用，这说明这一新机制可能具有广泛的保守性。

去年陈大华研究组还发现了泛素介导的细胞周期蛋白在调控干细胞命运方面的重要作用，他们以果蝇生殖干细胞为研究对象，发现泛素化过程相关的一种重要的基因effete——编码一种泛素接合酶E2（Ubiquitin-conjugating Enzyme），在调控果蝇卵巢生殖干细胞的命运决定中发挥重要作用。

进一步运用遗传学、生化及分子生物学等多种手段研究发现，Eff蛋白通过结合有丝分裂后期促进因子APC（一种多亚基的泛素连接酶E3）复合体中的dAPC2，介导细胞周期蛋白——Cyclin A的泛素化，从而通过调控Cyclin A蛋白水平的变化来影响生殖干细胞的命运。这将泛素化信号通路调控与干细胞的命运决定联系起来，同时也表明了细胞周期调控因子直接控制干细胞的维持与分化。泛素化机理和细胞周期调控机制从酵母到高等哺乳动物高度保守，说明哺乳动物中可能存在相似的调控机制控制干细胞的命运。

（生物通：万纹）

原文摘要：

The Fused/Smurf Complex Controls the Fate of Drosophila Germline Stem Cells by Generating a Gradient BMP Response

Highlights
CB differentiation involves antagonism of BMP signaling through regulation of Tkv
Fu regulates CB differentiation by antagonizing BMP signal via interaction with Tkv
Fu acts in concert with Smurf to terminate BMP signal by ubiquitinating Tkv in CBs
Fu has a conserved role in antagonizing BMP/TGFβ signals from fly to vertebrate
Summary
In the Drosophila ovary, germline stem cells (GSCs) are maintained primarily by bone morphogenetic protein (BMP) ligands produced by the stromal cells of the niche. This signaling represses GSC differentiation by blocking the transcription of the differentiation factor Bam. Remarkably, bam transcription begins only one cell diameter away from the GSC in the daughter cystoblasts (CBs). How this steep gradient of response to BMP signaling is formed has been unclear. Here, we show that Fused (Fu), a serine/threonine kinase that regulates Hedgehog, functions in concert with the E3 ligase Smurf to regulate ubiquitination and proteolysis of the BMP receptor Thickveins in CBs. This regulation generates a steep gradient of BMP activity between GSCs and CBs, allowing for bam expression on CBs and concomitant differentiation. We observed similar roles for Fu during embryonic development in zebrafish and in human cell culture, implying broad conservation of this mechanism.

作者简介：

　陈大华，男，博士，研究员，博士生导师；中国科学院动物研究所计划生育生殖生物学国家重点实验室副主任，模式动物与干细胞生物学研究组组长。

　　2005年中国科学院“****”引进海外杰出人才，2008年国家基金委杰出青年获得者，现任计划生育生殖生物学国家重点实验室副主任。1991年毕业于安徽农业大学，1999年毕业于中国科学院植物研究所获博士学位。1999年至2003年分别在美国肯塔基大学和德克萨斯大学西南医学中心从事博士后研究，2003年至2005年在西南医学中心分子生物系任Research Instructor。

　　2005年回国后，实验室主要以果蝇和小鼠等模式动物为模型，开展干细胞不对称分裂的遗传和分子机制以及真核生物转录和翻译调控机制等方面的研究。自2007年以来，实验室分别在《Development》、《Developmental Cell》、《Human Molecular Genetics》和《PLoS Genetics》等遗传和发育主流杂志上发表一系列文章。目前实验室承担科技部生殖发育重大计划、973，国家基金委重点和杰青以及科学院创新性方向等项目。现有在读研究生7人，其中博士生4人，硕士生3人，已毕业博士5人，硕士生2人。

研究领域：
　　研究组长期的研究方向是以果蝇和小鼠等模式动物作为模型系统，研究干细胞分裂和分化以及个体衰老与长寿的分子机制。研究组已建立部分染色体干细胞功能区图谱，正进行基因组规模的遗传筛选，寻找控制干细胞命运的新基因。同时，通过遗传学手段在活体条件下，大量富集干细胞，通过生物化学的方法分离和纯化决定干细胞命运的蛋白复合体及目标候选基因产物， 结合遗传和分子生物学的方法对他们进行功能分析。通过进化上保守性分析，以小鼠为果蝇平行材料，以精原干细胞为模式，通过过量表达，基因剔除等方法对候选基因进行鉴定，试图建立小鼠为模式的高等动物干细胞自我更新和分化的机制模型。鉴于个体的衰老和长寿与个体的生长，营养，生殖，以及其它环境条件相关，研究组还将以果蝇为材料，通过遗传学方法，筛选和克隆与衰老，长寿相关的基因。

　孟安明教授，1963年生，四川省大竹县人。1991年毕业于英国诺丁汉大学(University of Nottingham)遗传系获博士学位，1998年受聘为清华大学生物科学与技术系教授、博士生导师，2001被聘为教育部****计划特聘教授。2003年至今任清华大学生物科学与技术系副系主任；清华大学学术委员会委员。孟安明教授90年代回国建立独立的实验室，主要立足国内，从事分子发育生物学和遗传学研究。共发表学术论文78篇，其中SCI收录论文49篇，被引用659次。先后获得香港求是科学技术基金会“杰出青年学者”奖(生物医学)，教育部“全国高等学校优秀骨干教师”，何梁何利基金科学与技术进步奖等。

　　孟安明教授的主要学术贡献为：一、推动了我国动物发育生物学学科的发展。上世纪90年代中期，斑马鱼在国际上成为发育生物学研究的主要脊椎动物模式，其地位仅次于小鼠。孟安明教授于1998年率先在国内利用斑马鱼开展分子发育生物学研究，重点是胚胎的中胚层诱导作用和背腹分化，主要发现了调控Nodal/TGF、Wnt、Fgf信号的中胚层诱导作用和背腹分化的一些新的机理；98年以来在《Science》、《Cell》、《Dev Cell》、《EMBO J》、《Development》等杂志上发表与发育相关的论文33篇（在其中29篇论文中为通讯作者），被SCI收录论文引用近200次，在国内外产生了重要影响，提升了国内动物发育生物学的研究水平，推动了该学科的发展。在他的带动下，目前国内有20多个实验室开始了利用斑马鱼的研究。二、率先将当时国际最先进的DNA指纹技术引入我国畜禽遗传育种领域，建立了主要畜禽的DNA指纹图谱分析技术，填补了国内的空白。将DNA指纹技术成功地用于测定品种内和品种间的遗传差异和预测家禽杂种优势，在国内外学术刊物上发表相关论文20余篇，被国内同行引用170次，获得1项国家科技进步二等奖和2项省部级科技奖励。此外，1996年－1998年在美国佐治亚医学院做访问研究期间，在世界上首次制备出组织特异性表达绿色荧光蛋白的转基因脊椎动物个体，并开辟了一条利用活体脊椎动物研究复杂基因的表达调控机制的新途径，多篇论文发表在《PNAS》、《Blood》、《Development》等国际著名学术期刊上，被引用360多次。