健康所2010年最新文章解析关键通路

　　

生物通报道：来自中科院上海生科院/上海交大医学院健康所，英国巴斯大学等处的研究人员首次在基因组水平揭示NMD的靶基因不仅在mRNA水平受到降解，而且在翻译上受到抑制，从而达到对这些基因产物的双重抑制，这些研究成果为相关疾病的研究提出了新的思路，相关成果公布在《Molecular Systems Biology 》杂志上。

这项研究由中科院上海生科院/上海交大医学院健康所孔祥银课题组张振国等人，与英国巴斯大学Hurst教授合作完成。

细胞经常会由于各种因素产生带有提前终止密码子（Premature termination codon， PTC）的mRNA，这些mRNA一旦翻译成蛋白质，就可能产生细胞毒性，从而导致疾病。人类约1/3的遗传病以及很多癌症的突变基因都带有提前终止密码子。真核细胞已经演化出一个能够识别并且降解这些异常转录本的系统--无义介导的mRNA降解通路（Nonsense-mediated mRNA decay， NMD）。细胞除了基因突变产生带有PTC的mRNA之外，还有很多其它来源的mRNA也是NMD的底物（NMD靶基因）。之前的研究发现，在哺乳动物中，剪切噪声（noisy splicing）是NMD靶基因的一个主要来源（Zhang et al, 2009, BMC Biol 7: 23）。

在这篇文章中，研究人员通过对酵母中一组NMD靶基因进行系统的研究，发现NMD靶基因的翻译也受到很大程度的抑制。进一步研究显示翻译抑制是通过降低翻译起始速率和延伸速率实现的。影响因素有mRNA紧密的5’端二级结构、较弱的启始密码子以及比较少的优势密码子。更重要的是发现翻译抑制是一个对NMD靶基因调节的新方式，而不是NMD mRNA降解的前奏，因为被抑制的mRNA可以在需要的时候（比如starvation）重新返回活跃的翻译状态。

这一研究首次在基因组水平揭示NMD的靶基因不仅在mRNA水平受到降解，而且在翻译上受到抑制，从而达到对这些基因产物的双重抑制，并且在某些情况下通过减缓抑制的方式来调节这些基因在细胞中的蛋白丰度。由于无义突变是人类疾病中一种常见的突变类型，而这些突变的mRNA通常也都与NMD降解有关，这一研究也为相关疾病的研究提出了新的思路。

2009年孔祥银课题组也获得了多项成果，包括发现KITLG基因突变引起家族性进行性色素过度沉着症，新的计算模式预测DNA转录因子结合的模式偏好等。

原文摘要：

Nonsense-mediated decay targets have multiple sequence-related features that can inhibit translation
Nonsense-mediated mRNA decay (NMD) is a surveillance system that eliminates transcripts with premature termination codons. In this study, we show that mRNAs targeted by NMD are also suppressed at the translational level. The low translational efficiency (TE) is a consequence of multiple features acting in concert, including low translation initiation rate, mediated by 5′ secondary structure and by use of weak initiation sites, and low translation elongation speed, mediated by low codon usage bias. Despite low elongation rates, NMD transcripts show low ribosome density in the coding sequence, probably owing to low initiation rates, high abortion rates or rapid transit of the ribosome following initiation failure. The low TE is observed in the absence of NMD and is not explained by low transcript abundance. Translational inefficiency is flexible, such that NMD targets have increased TE upon starvation. We propose that the low TE predisposes to NMD and/or that it is part of a mechanism for regulation of NMD transcripts.

作者简介：

孔祥银

研究员，博士生导师，教授

分子遗传学研究组组长

工作简历

1988-1995 中国医学科学院血液学研究所研究实习员、助理研究员

1997-2000 中科院上海生物工程研究中心助理研究员，副研究员

2000-2002 中科院上海生物工程研究中心研究员

2002-至今 中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所研究员、课题组长

荣誊(证书,称号,会员)

2002年 上海市科技进步二等奖 (DSPP突变引起遗传性乳光牙本质Ⅰ型伴有或不伴有进行性高频耳聋)

2003年 上海市科技进步一等奖 (热休克蛋白转录因子HSF4突变导致白内障)

2002年 国家自然科学二等奖 (遗传性乳光牙本质致病基因的研究)

2004年 第八届中国青年科技奖

2004年 第八届中国科学院十大杰出青年

2004年 第五届上海市自然科学牡丹奖

2006年 上海市领军人才

主要成果

1. 成功克隆了遗传性牙本质发育不全Ⅰ型基因(DSPP)，并发现该基因的部分突变还引起进行性高频耳聋，证实了DSPP不仅参与牙本质的发育，特别是牙本质的矿化过程，还参与了听觉系统的发育，建立了牙齿发育和内耳发育之间的联系。从而为阐明相关疾病的发生机制奠定了基础，开辟了新的思路。研究论文发表在2001《Nature Genetics》。

2. 成功克隆了遗传性儿童性白内障的致病基因热休克蛋白转录因子4(HSF4)。

在国际上首次发现热休克蛋白转录因子是导致遗传性儿童性白内障的致病基因，发现HSF4蛋白DNA结合区在白内障发生中具有重要作用，首次将热休克蛋白的合成与白内障的发生联系起来为该病的诊断和治疗提供了新的理论依据，加深了对白内障发生的分子机理认识。研究论文发表在2002《Nature Genetics》。

3. 在国际上首次发现CYLD基因突变引起遗传性毛发上皮瘤。

首次发现CYLD基因的不同突变突变引起遗传性毛发上皮瘤，研究结果于2002年上海HGM2002会议公布，论文发表于2004年《Human Mutation》。