最新《Cell》聚焦两项华人学者新成果

　　

生物通报道：Cell本期期刊（11月24日）发表了两项重要的研究成果：ENTPD5与肿瘤生长的关联，以及关键组蛋白的作用机制。

来自美国国立卫生院癌症研究所（NCI）的研究人员解析了一种重要的组蛋白变体：H2A.Z的相关作用机制，从而为进一步解析基因表达启动子调控提供了新的依据。领导这一研究的是美国国家科学院院士，华人科学家吴以仲。

染色质结构的基本重复单元：核小体是由组蛋白八聚体 (由4种核心组蛋白H2A、H2B、H3和H4的各两个单体构成) 以及缠绕在其上的DNA序列构成的。组蛋白变体是相对于染色体中的常规组蛋白而言的，是特殊状态的染色体所需的组蛋白类型。处于不同状态的染色体需要相应的组蛋白变体维持特定的结构，以完成其生物学功能。

组蛋白H2A的变体H2A.Z就是一种普遍存在于真核生物细胞中，在基因的表达过程中发挥着重要作用的组蛋白，这种蛋白参与了基因表达的启动过程，通过SWR1复合结构调控基因表达。

在这篇文章中，研究人员发现酵母中启动子近端的核小体H2A.Z存在不同的形式，包含有1个，2个或者没有H2A.Z。并且通过进一步的实验，研究人员也发现了SWR1在H2A.Z，H2A.Z-H2B等替换过程中的催化作用，这些研究为进一步解析基因表达启动子调控提供了新的依据。

另外一篇文章中，来自美国得克萨斯大学西南医学中心等处的研究人员证明了一种PI3K/PTEN调控环路中的新成分，并提出这种成分可以作为一种抗肿瘤的新靶标。

PTEN是一种重要的具有磷酸酶活性的信号因子，PI3K/PTEN信号通路作用广泛，能调节一系列基本的细胞反应。PTEN基因可通过基因突变、DNA甲基化等方式失活，主要表现为基因缺失、蛋白表达减少。PTEN作用于PI3K／AKT信号途径和选择性抑制MAPK途径，调控细胞增殖；通过发挥蛋白磷酸酶功能，使FAK和SHC去磷酸化，抑制细胞迁移。PTEN在卵巢癌的发生、发展中发挥着重要作用。

在这篇文章中，研究人员发现了一种内质网酶：ENTPD5在原代人类肿瘤样品，以及细胞系中，伴随着AKT的增长而增加研究人员通过一系列实验证明ENTPD5是PI3K/PTEN作用途径中的一部分，因此能作为一种潜在的抗肿瘤治疗靶标。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Stepwise Histone Replacement by SWR1 Requires Dual Activation with Histone H2A.Z and Canonical Nucleosome

Highlights
Nucleosomes at yeast promoters are heterogeneous for H2A and H2A.Z histones
SWR1 generates homotypic H2A.Z nucleosomes in a stepwise, unidirectional manner
H2A-containing nucleosome and H2A.Z-H2B dimer together hyperstimulate the SWR1 ATPase
These substrates also specifically activate histone replacement by SWR1

Summary
Histone variant H2A.Z-containing nucleosomes are incorporated at most eukaryotic promoters. This incorporation is mediated by the conserved SWR1 complex, which replaces histone H2A in canonical nucleosomes with H2A.Z in an ATP-dependent manner. Here, we show that promoter-proximal nucleosomes are highly heterogeneous for H2A.Z in Saccharomyces cerevisiae, with substantial representation of nucleosomes containing one, two, or zero H2A.Z molecules. SWR1-catalyzed H2A.Z replacement in vitro occurs in a stepwise and unidirectional fashion, one H2A.Z-H2B dimer at a time, producing heterotypic nucleosomes as intermediates and homotypic H2A.Z nucleosomes as end products. The ATPase activity of SWR1 is specifically stimulated by H2A-containing nucleosomes without ensuing histone H2A eviction. Remarkably, further addition of free H2A.Z-H2B dimer leads to hyperstimulation of ATPase activity, eviction of nucleosomal H2A-H2B, and deposition of H2A.Z-H2B. These results suggest that the combination of H2A-containing nucleosome and free H2A.Z-H2B dimer acting as both effector and substrate for SWR1 governs the specificity and outcome of the replacement reaction.