NIBS研究员继Cell文章后 再发文解析自体吞噬

　　

生物通报道：来自北京生命科学研究所的研究人员在线虫中发现了1个多细胞生物特异的自噬基因，命名为epg-8 (ectopic PGL granules)，并发现这一基因编码的Atg14同源基因在自体吞噬（autophagy）过程中发挥着重要作用。这一研究成果公布在《Autophagy》杂志上。

领导这一研究的是北京生命科学研究所的张宏研究员，第一作者是杨培国博士，张宏研究组近年来在自体吞噬研究领域获得了许多重要的成果，今年6月还在Cell上发文，报道了4个多细胞动物特异的自噬基因，让我们对高等生物中自噬机制有了进一步了解。

细胞自噬作用是真核细胞中一种高度保守的降解过程。在这一过程中，细胞质中的内含物包括蛋白聚合体以及组织、器官等会被一个双层膜结构的囊泡包裹，这个囊泡叫做自噬小体，自噬小体形成后即被运送到液泡或溶酶体中被降解，其中的物质被循环利用。这一过程可以协助细胞在各种压力胁迫状态下得到缓解。目前对于细胞自噬作用分子机制的了解几乎都来源于对酵母的研究。但是我们对于真核高等生物中特异的重要自噬组分却知之甚少。

参与细胞自噬的多数分子（简称为atg基因）在酵母和多细胞动物中是保守的，但部分重要的基因在进化过程中是不保守的，难以通过序列比对找到相关同源基因。

在这篇文章中，研究人员利用线虫作为模式生物进行遗传筛选，得到了1个多细胞生物特异的自噬基因，命名为epg-8 (ectopic PGL granules)。epg-8缺失功能后，P颗粒的降解发生缺陷，同时epg-8突变体也具有其他自体吞噬突变体的缺陷，例如不能降解其他的自体吞噬底物、线虫生长发育延缓、在饥饿情况下的存活能力降低等。epg-8编码线虫特异的蛋白，蛋白序列比对发现其和酵母中Atg14以及哺乳动物Atg14L序列差异很大。但结构域分析表明其含有两个连续的coiled-coil结构域，并且与线虫中Bec1相互作用，进一步验证epg-8在线虫发挥Atg14的功能。

张宏博士研究组去年发表在Cell杂志上文章也获得了胞内自体吞噬作用机制研究的新进展，他们发现自体吞噬作用优先降解蛋白聚合物，尤其是在动物体发育的过程中，选择性自体吞噬倾向于选择具有显著生理学意义的蛋白聚合物。

（生物通：万纹）

原文摘要：

The coiled-coil domain protein EPG-8 plays an essential role in the autophagy pathway in C. elegans.

P Yang, H Zhang

Macroautophagy (hereafter referred to as autophagy) involves the formation of a closed, double membrane structure, called the autophagosome. Most of the Atg proteins that are essential for autophagosome formation are evolutionarily conserved between yeast and higher eukaryotes. The functions of some Atg proteins, however, are mediated by highly divergent proteins in mammalian cells. In this study, we identified a novel coiled-coil domain protein, EPG-8, that plays an essential role in the autophagy pathway in C. elegans. Mutations in epg-8 cause defects in degradation of various autophagy substrates and also compromise survival of animals under nutrient-depletion conditions. In epg-8 mutants, lipidated LGG-1 (the C. elegans Atg8 homolog) accumulates but does not form distinct punctate structures. EPG-8 directly interacts with the C. elegans Beclin 1 homolog, BEC-1. Our study demonstrates that epg-8 may function as a highly divergent homolog of the yeast autophagy gene Atg14.

作者简介：

张宏博士1991年毕业于安徽大学生物化学系，2001年获得美国纽约 Albert Einstein College of Medicine分子遗传学博士学位。之后成为哈佛大学医学院、马萨诸塞总医院癌症中心研究员，2004年回国在中国北京生命科学研究所工作。

其主要的研究领域为：

研究PcG (Polycomb group)基因介导的表型基因沉默机理。众所周知，PcG蛋白可以维持关键的发育调节因子如Hox基因的准确表达模式。而且，现在越来越多的证据现实，PcG蛋白也参与了对细胞增殖和肿瘤发生的调节过程。然而，在果蝇和哺乳动物细胞中，PcG复合体的成分非常复杂，这就阻碍了我们对PcG介导基因沉默以及相关靶基因的研究。与此相反，在秀丽线虫(C. elegans)中，PcG复合体的成分相对简单。张宏博士实验室的工作就是利用秀丽线虫作为模式系统研究PcG复合体介导的基因调节作用并从而延伸到对哺乳动物的研究。
实验室的前期工作已经证明秀丽线虫的PcG蛋白SOP-2蛋白具有RNA结合能力。在功能和结构上，这都与其他机体的PH和SCM蛋白类似。有意思的是，SOP-2蛋白可以形成明显的核小体即SOP-2小体。 SOP-2小体的形成和其功能紧密相联，并可被翻译后修饰如sumoylation调节。

因此，实验室以后的工作主要集中在：

1. 鉴定SOP-2蛋白结合的RNA成分，并阐述其在SOP-2介导基因沉默中的作用。PH和SCM结合RNA的活性以及在基因沉默中的作用也将被进一步的研究。

2. 研究核小体在SOP-2介导基因沉默中的作用。进一步鉴定SOP-2核小体的成分并分析SOP-2小体形成的调节途径。

3. 鉴定sop-2靶基因并研究在sop-2突变体中看到的它们对发育过程的多方面调节效应。