张云武 许华曦《Nature Structure&Molecular Biology》发表新成果

　　

生物通报道，厦门大学生物医学系张云武、许华曦教授继《Neuron》文章后再度在国际顶级杂志《自然》（Nature）系列的Nature Structural & Molecular Biology上发表Substrate check of gamma-secretase研究论文。

 

老年痴呆症是影响老年人健康的最广泛的痴呆性疾病，导致老年痴呆症的一个重要因素是大脑中beta-淀粉样蛋白Abeta的过度产生。Abeta是由其前体蛋白APP经beta-和gamma-分泌酶依次水解后产生，因此对于这些酶活性的调控的深入了解，必将有助于开发治疗老年痴呆症的新型药物。

 

最近一项研究发现APP作为gamma-分泌酶的底物，反过来又具有调节gamma-分泌酶活性的功能。张云武、许华曦两位教授据此，对gamma-分泌酶的活性调控机理进行了系统和全面的阐述。

 

张云武教授和许华曦教授所领导的福建省神经退行性疾病与衰老研究重点实验室，在神经退行性疾病方面的研究工作已取得了一系列重大的成果，先后在国际高水平杂志上以厦门大学为第一或通讯作者单位发表了多篇文章，杂志包括Neuron（影响因子16.505）、Proc. Natl. Acad. Sci. USA (影响因子10.231) 、Mol. Cell. Biol. (影响因子8.94)、Faseb. J. (影响因子7.75) 、Neurobiol. Aging (影响因子5.959) 、J. Biol. Chem. (影响因子5.854）和J. Neurochem. (影响因子4.5)等。

 

《Neuron》文章

许华曦教授和张云武教授最新研究鉴定出一个小鼠基因蛋白Rps23r1，并发现该蛋白可以抑制与老年痴呆症（Alzheimer's disease, AD）发病密切相关的生化过程。这一研究为开发治疗老年痴呆症的药物提供了新的靶点，并为人类与小鼠之间在老年痴呆症发生上的差异提供了可能的解释。

 

大量实验证据表明Ab的大量生成是引发老年痴呆症的关键原因，而tau蛋白的高度磷酸化也参与了某些神经退行性疾病的发生。因此鉴定那些能够影响Ab产生和tau蛋白磷酸化的新基因蛋白并阐明其作用机理，对于开发治疗这些疾病的药物，具有非常重要的意义。

 

通过与洛克菲勒大学的诺贝尔奖得主Paul Greengard教授、斯坦福大学的美国科学院院士Stanley N. Cohen教授、Functional Genetics公司的Limin Li博士及Burnham研究所的科学家们的多年合作研究，许教授和张教授的实验室应用随机同源基因干扰技术（Random Homozygous Gene Perturbation）在小鼠细胞中筛选、鉴定出Rps23r1基因，并通过细胞实验和转基因动物模型，证实了Rps23r1蛋白对Ab生成和tau磷酸化的抑制作用。此外，过表达Rps23r1还增加了神经突触，表明其能够有所改善老年痴呆症转基因小鼠的学习记忆。更重要的是，研究组发现Rps23r1不仅在小鼠细胞内起作用，而且在人源细胞内也同样发挥功能，这说明人体内也具有该基因所介导的信号通路，可以作为药物开发的潜在靶点。

 

另一方面，与人类随着年龄的老化会易患老年痴呆症不同，老龄的野生型小鼠不会出现老年痴呆症的病理特征。先前的研究认为这可能是由于小鼠的Ab序列与人的Ab序列不同的缘故。许教授和张教授的这项研究发现了Rps23r1基因在小鼠中的起源，而在人类中还没有发现Rps23r1的同源基因。因此如果人类中的确没有Rps23r1同源基因的话，两位教授的发现就为人与小鼠的老年痴呆症发病差异提供了另一种可能的解释，即小鼠基因组中特异性地存在着某些保护性的基因如Rps23r1，可以保护小鼠不发生老年痴呆症，这将为预防人类老年痴呆症开拓一个新的研究方向。

（生物通 张欢）