杰青Cancer Cell解决癌症迷题

　　

生物通报道：来自上海交大医学院附属瑞金医院，医学遗传学国家重点实验室，多伦多大学附属UHN(University Health Network)等处的研究人员发现癌蛋白PML/RARα能选择性抑制造血特异性转录因子PU.1及其靶基因，这从全基因组水平揭示了异常转录因子阻碍造血分化、形成血液恶性肿瘤的机制，从而解决了困惑肿瘤领域近二十年来的一个难题：即APL特异性的融合癌蛋白PML/RARα的形成与造血细胞分化受阻、白血病产生的关联问题。这一研究成果公布在Cell子刊《Cancer Cell》杂志上。

领导这一研究的是上海交大医学院张济研究员，其早年毕业于新疆大学生物系，1999年在美国国家健康院（NIH）人类基因组学研究所（NHGRI）任高资助研并担任课题组长。2003年回国，担任上海交通大学医学院附属瑞金医院医学基因组学国家重点实验室副主任。荣获国家自然科学基金“杰出青年”、中国科学院“****”、上海市“优秀学科带头人”等人才计划。

多年以来，由于APL与其它白血病的分子关联证据有限，也由于PML/RARα产生的唯一性（即仅存在于APL），学术界普遍认为对APL的相关研究具有相当程度的局限性、缺乏普遍意义。

在这篇文章中，研究人员以急性早幼粒细胞白血病为研究对象，整合了生命科学领域内的多种高通量前沿技术，从全基因组水平揭示了异常转录因子阻碍造血分化、形成血液恶性肿瘤的机制，发现癌蛋白PML/RARα选择性抑制造血特异性转录因子PU.1及其靶基因，这一研究结果对于推动白血病以及其它恶性肿瘤的研究都具有实质性的意义。

这项研则有机地从时间和空间的层面上揭示了PML/RARα与造血细胞分化受阻、白血病发生的直接关联。因此，从APL所具有的特性和与其它白血病以至于实体瘤在内的其它恶性肿瘤所具有的共性两个方面而言，APL又是恶性肿瘤研究的一种绝佳模型。

我国科学家王振义院士在APL研究方面做出了卓越的贡献，他早在二十多年前就率先提出了全反式维甲酸诱导APL细胞分化的治疗模式，至今仍然在世界范围内广泛应用。此次研究表明，这种诱导分化模式的潜在意义不仅仅局限于APL的治疗性转归，对于其它白血病以至于实体瘤的机制研究都具有重要的拓展意义。

（生物通：万纹）

原文摘要：

PML/RARα Targets Promoter Regions Containing PU.1 Consensus and RARE Half Sites in Acute Promyelocytic Leukemia

PML/RARα is of crucial importance in acute promyelocytic leukemia (APL) both pathologically and therapeutically. Using a genome-wide approach, we identified in vivo PML/RARα binding sites in a PML/RARα-inducible cell model. Of the 2979 targeted regions, >62% contained canonical PU.1 motifs and >84% of these PU.1 motifs coexisted with one or more RARE half (RAREh) sites in nearby regions. Promoters with such PU.1-RAREh binding sites were transactivated by PU.1. PU.1-mediated transactivation was repressed by PML/RARα and restored by the addition of all-trans retinoic acid (ATRA). Genes containing such promoters were significantly represented by genes transcriptionally suppressed in APL and/or reactivated upon treatment with ATRA. Thus, selective targeting of PU.1-regulated genes by PML/RARα is a critical mechanism for the pathogenesis of APL.

作者简介：

张济，男，1958年出生，博士，研究员，博士生导师。中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所应用基因组学研究组组长，海外青年学者合作研究基金获得者。1982年在新疆大学生物系获学士学位。1991年获比利时鲁汶大学医学院医学科学博士学位。1993年在美国密西根大学人类遗传系从事肿瘤基因组学的博士后研究。1999年在美国国家健康院（NIH）人类基因组学研究所（NHGRI）任高资助研并担任课题组长。2003年任美国内布拉斯加州立大学医学院助理教授，功能基因组学研究室主任。2003年后，担任上海交通大学医学院附属瑞金医院医学基因组学国家重点实验室副主任。荣获国家自然科学基金“杰出青年”、中国科学院“****”、上海市“优秀学科带头人”等人才计划。

长期从事人类基因组学、肿瘤遗传学和生物信息学等多个相关领域的研究，在系统性研究肿瘤的发病及有效治疗的机制、肿瘤标识分子的识别以及功能基因组学等方面具有明显的优势，做出了一系列具有影响力度的工作和成绩。尤其是在整合各种组学数据、挖掘相关生物学意义方面建立了一整套独具特色的前沿性方法和手段，率先开发了CPP-SOM人工智能算法并获得了美国专利。承担了国家科技部的“973”计划和“863”计划、欧共体第七框架项目、国家自然基金重大项目、上海市科委重大项目等多项课题。

先后在 Blood、PNAS、Cancer Research、Oncogene等主流性杂志发表文章30余篇，引证率达2200余次。荣获2007年上海市科技进步一等奖、2007年教育部科技进步一等奖、2006年中华医学科技二等奖、2005年上海医学科技二等奖等奖励。