MFS疾病易感基因新发突变分析

　　

生物通报道：来自福建医科大学省立临床学院，福建医科大学医学技术与工程学院医学检验系，福建省立医院心等处的研究人员应用PCR方法和变性高效液相色谱法(Denaturing high-performance liquid chromatography, DHPLC)技术对MFS（马凡综合征）患者的FBN1基因进行突变筛查，发现两个基因突变可能是两个家系患者的致病原因。这一研究成果公布在《遗传》杂志上。

领导这一研究的是福建省立医院陈发文博士，其从事血液病研究10余年擅长基因诊断技术，曾在日本国立三重大学医学部内科留学，在血液病分子生物学诊断方面造诣尤深发表学术论文10余篇。

马凡综合征（Marfan syndrome）是最常见的常染色体显性遗传性疾病之一，由一位法国儿科医师于1896年首次描述。以骨骼、眼及心血管三大系统的缺陷为主要特征。因累及骨骼使手指细长，呈蜘蛛指(趾)样，故又称为蜘蛛指(趾)综合征 (arachnodactyly)。

近年来的研究证实，该综合征是由于纤维素原基因（FBN1）突变引起的。纤维素原是构成微纤丝或弹力纤维的主要成分，广泛地分布于主动脉、晶体悬韧带及骨膜，由于纤维素原异常造成结缔组织的伸展过度，导致主动脉扩张及晶状体移位，它在骨骼缺陷中的作用则通过骨膜间接发挥，结缔组织覆盖在骨膜表面，并在正常的生长过程中提供反作用力，当骨膜的弹性增加时，将出现骨骼生长过度。

在这项研究中，研究人员为调查马凡综合征患者FBN1基因突变情况, 应用PCR和变性高效液相色谱法(Denaturing high-performance liquid chromatography, DHPLC)对MFS患者FBN1基因的所有外显子进行突变筛查，将测序结果与正常人的基因序列和NCBI上FBN1基因数据库进行比对, 发现FBN1基因两种新的突变形式，进一步明确了相应MFS患者的发病原因, 并为他们下一代的产前筛查或症状前检测提供了依据。

研究人员在两个MFS家系中发现FBN1基因两种新的突变: 一种为复合突变包含第55号外显子的缺失突变c.6862_6871delGGCTGTGTAG (p.Gly2288MetfsX109)、同义突变c.6861A>G和内含子的突变c.[6871+1_6871+11delGTAAGAGGATC; 6871+34dupCATCAGAAGTGACAGTGGACA]; 另一种为第20号外显子的错义突变c.2462G>A(p.Cys821Tyr)。研究表明, FBN1基因的缺失突变c.[6862_6871delGGCTGTGTAG; 6871+1_6871+11delGTAAGAGGATC] (p.Gly2288MetfsX109)和错义突变c.2462G>A(p.Cys821Tyr)可能分别是这两个家系患者的致病原因。

研究人员认为，目前研究显示, MFS主要由FBN1基因突变引起的微纤维蛋白异常所致, 部分由于转化生长因子β受体2(TGFBR2) 或转化生长因子β受体 1(TGFBR1) 基因突变引起的转化生长因子β(Transforming growthactor beta, TGF-β)信号异常所导致 。但基因突变导致MFS的病理机制还不确切, 主要有 4 种假说: (1)FBN1 基因突变对微纤维发挥显性负效应作用, 突变FBN1 蛋白单体干扰原纤维蛋白的聚合和微纤维的聚集；(2)突变的FBN1蛋白破坏了弹性纤维的稳定性；(3)突变的FBN1蛋白对蛋白水解酶的敏感性增加, 易于被降解；(4) FBN1、TGFBR2 和TGFBR1基因突变后相互作用导致TGF-β信号转导失调。

通过对比数据，研究人员提出FBN1基因的缺失突变c.[6862_6871delGGCTGTGTAG; 6871+1_6871+11delGTAAGAGGATC](p.Gly2288MetfsX109)和错义突变c.2462G﹥A(p.Cys821Tyr)可能分别是家系 1 和家系 2 中MFS患者的发病原因。这两种突变经NCBI网站上FBN1基因SNP数据库检索, 未见相同报道。

另外，研究人员还对未发现 FBN1 基因突变的其他5例MFS散发患者进行了TGFBR2和TGFBR1基因的检测, 均未发现突变。许多文献报道在相当部分的MFS 患者中以上3种基因都未能发现突变。多数研究者认为这种现象提示可能还有其他基因与MFS有关, 这一问题还在积极的探讨中。

（生物通：万纹）

作者简介：

陈发文
性　　别 ：男
所在科室 ：输血科
工作医院 ：福建省立医院
职 称 ：副主任技师
擅长疾病 ：基因诊断技术，血液病分子生物学诊断(详细)
擅　　长：基因诊断技术，血液病分子生物学诊断

陈发文医生简介
医学博士,福建省立医院输血科，副主任，副主任技师，从事血液病研究10余年擅长基因诊断技术，曾在日本国立三重大学医学部内科留学，在血液病分子生物学诊断方面造诣尤深发表学术论文10余篇