中国农大等《Nature》提高iPS质量

【字体: 时间:2010年02月26日 来源:生物通

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  来自新加坡基因组研究院(Genome Institute of Singapore),中国农业大学生科院农业生物技术重点实验室的研究人员通过对胚胎干细胞ESC基因进行基因组分析,发现转录因子Tbx3能极大的增强iPS细胞的质量,这对于重新编程干细胞技术而言具有重要的意义。这一研究成果公布在最新的Nature杂志上。

  

生物通报道:来自新加坡基因组研究院(Genome Institute of Singapore),中国农业大学生科院农业生物技术重点实验室的研究人员通过对胚胎干细胞ESC基因进行基因组分析,发现转录因子Tbx3能极大的增强iPS细胞的质量,这对于重新编程干细胞技术而言具有重要的意义。这一研究成果公布在最新的Nature杂志上。

领导这一研究的是新加坡基因组研究院资深研究院林滨博士,其在干细胞研究方面获得了许多重要的研究成果,比如发现了干细胞分裂和发育的机制等。第一作者是中国农业大学与GIS联合培养的韩建勇(Jianyong Han,音译)博士。

干细胞技术可以说是继生物克隆技术、基因工程之后的第三大生物科学成就——先后有三位科学家因之而获得诺贝尔奖。目前供实验室研究用的人类干细胞有四种获得途径,其中近期最受关注的就是由成体细胞逆转获得。这种诱导式多能性干细胞(iPS)技术如果能够在人类身上试验成功,那么就将回避长期以来围绕人类胚胎使用问题的政治和伦理争论,因此被认为是干细胞研究领域的一项重大突破。

虽然iPS研究逐渐成为了许多科学家们关注的焦点,研究的热点,但是很少有研究分析iPS细胞在生殖组织中的嵌合和定殖的能力和有效性,以及更加重要的由四倍体互补产生的iPS细胞的种系转换和成功率。在这篇文章中,研究人员利用全基因组测序分析,染色质免疫沉淀等方法分析了相关基因,发现转录因子Tbx3能极大的增强iPS细胞的质量。

Tbx3基因是T-box(Tbx)基因家族的成员之一,这一家族属于发育调控相关转录因子基因家族,表达产物作为真核生物的转录调控因子,有20多个成员,其共同特征是编码具有高度保守的N末端DNA结合区(T区)的转录因子,广泛存在于多细胞生物,具有重要的发育调控功能,在脊椎和非脊椎动物胚胎的形态和组织发生中发挥着重要作用。Tbx3基因的异常表达将导致尺骨-乳腺综合症(ulnar-marmary syndrome, UMS),后者是一种严重的家族性显性遗传性疾病。

研究人员发现全基因表达谱分析不能区分OSK和OSKT细胞,他们通过全基因组测序分析,染色质免疫沉淀等方法分析了胚胎干细胞种Tbx3的结合位点,结果发现Tbx3能调控多能性相关因子和重组因子,而且与Oct4, Sox2, Nanog和Smad1具有许多相同的下游调控靶标。这说明通过不同方法获得iPS细胞存在差异,因此在进行体外研究之前,需要严格定义iPS细胞。

新加坡基因组研究所近期也公布了另外的有关干细胞的研究,他们发现了microRNA控制干细胞分化的机制。研究小组的目标是研究microRNA指导干细胞分化调节的机制,尤其是某些影响人类健康的重大疾病的干细胞分化的microRNA调节机制, 比如说,癌症、神经变性疾病、糖尿病和其他疾病。研究小组希望有朝一日这些研究成果都可以用于指导疾病的诊断和治疗。

研究人员了解到以microRNAs定向以编码区为靶位对细胞具有深刻的调节作用。他们观察到单个的microRNA序列对胚胎干细胞的分化具有强大的调控能力。这一结果令人十分兴奋,这样就可以用microRNA分子来控制干细胞的分化,或是制备新的干细胞。最有趣的是,研究者可通过计算机预测观察细胞分化的过程。

(生物通:万纹)

原文摘要:

Nature 463, 1096-1100 (25 February 2010) | doi:10.1038/nature08735; Received 14 February 2009; Accepted 9 December 2009; Published online 7 February 2010

Tbx3 improves the germ-line competency of induced pluripotent stem cells

Induced pluripotent stem (iPS) cells can be obtained by the introduction of defined factors into somatic cells1. The combination of Oct4 (also known as Pou5f1), Sox2 and Klf4 (which we term OSK) constitutes the minimal requirement for generating iPS cells from mouse embryonic fibroblasts. These cells are thought to resemble embryonic stem cells (ESCs) on the basis of global gene expression analyses; however, few studies have tested the ability and efficiency of iPS cells to contribute to chimaerism, colonization of germ tissues, and most importantly, germ-line transmission and live birth from iPS cells produced by tetraploid complementation. Using genomic analyses of ESC genes that have roles in pluripotency and fusion-mediated somatic cell reprogramming, here we show that the transcription factor Tbx3 significantly improves the quality of iPS cells. iPS cells generated with OSK and Tbx3 (OSKT) are superior in both germ-cell contribution to the gonads and germ-line transmission frequency. However, global gene expression profiling could not distinguish between OSK and OSKT iPS cells. Genome-wide chromatin immunoprecipitation sequencing analysis of Tbx3-binding sites in ESCs suggests that Tbx3 regulates pluripotency-associated and reprogramming factors, in addition to sharing many common downstream regulatory targets with Oct4, Sox2, Nanog and Smad1. This study underscores the intrinsic qualitative differences between iPS cells generated by different methods, and highlights the need to rigorously characterize iPS cells beyond in vitro studies.
 

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