生化所两位PI发表胚胎干细胞研究新成果

　　

生物通报道：来自中科院生化所的研究人员发现了一个新的组蛋白去甲基化酶KIAA1718(KDM7A)在胚胎干细胞神经分化过程中的重要调控功能，这不仅加深了人们对组蛋白去甲基化酶生物学功能的认识，也为胚胎干细胞分化过程表观遗传调控机制的研究提供了重要线索。这一研究成果公布在《Cell Research》杂志上。这一论文还受到Connexon Creative公司出版的Neural Cell News当期论文推荐。

领导这一研究的是生化所两位首席研究员：陈德桂研究员与景乃禾研究员，前者2006年****引进中科院，一直从事前列腺癌研究。用人前列腺癌小鼠嫁接模型筛选多个目标基因，并在体内外证明了这些基因的生物学功能，先后在Nature, Nature Medicine等杂志上发表了相关的研究论著多篇。后者主要研究方向是干细胞与神经发育。

胚胎干细胞神经分化中组蛋白去甲基化酶的功能是干细胞表观遗传研究领域的研究热点。表观遗传调控，特别是组蛋白修饰在胚胎干细胞神经分化过程中起着十分重要的作用。然而人们对这一分化过程中组蛋白去甲基化的调控机制，及其与细胞信号通路的相互作用并不清楚。

在这篇文章中，博士生黄承扬、项阳等发现了一个新的含有JmjC结构域的蛋白质KIAA1718 (KDM7A)，该蛋白能够特异地去除组蛋白3尾部的第9位和第27位赖氨酸上的二甲基 (H3K9me2，H3K27me2)。进一步的研究发现，在所有已知的组蛋白去甲基化酶中，KDM7A的表达在胚胎干细胞向神经干细胞分化过程中有最明显的上调。

通过慢病毒介导的RNA干扰和基因过表达的技术对KDM7A在胚胎干细胞神经分化中的功能进行了深入分析，发现KDM7A是胚胎干细胞神经分化中不可缺少的一个组蛋白去甲基化酶，对胚胎干细胞向神经干细胞的转化起到了促进的作用。结合基因表达芯片和ChIP-sequencing技术，发现KDM7A能够直接结合到信号分子Fgf4的核心启动子区域，通过对H3K9me2和H3K27me2的去甲基化修饰，正向调控Fgf4的转录水平，并且是FGF4-ERK1/2信号通路激活所必须的调控因子。

研究还发现，KDM7A表达抑制所引起的干细胞神经分化受阻现象可被FGF4的过表达所逆转，表明FGF4作为被KDM7A调控的基因介导了KDM7A在胚胎干细胞神经分化中的功能。鉴于FGF4-ERK1/2信号通路在胚胎干细胞分化中的重要功能，这些发现提示组蛋白的去甲基化与细胞信号通路的相互作用是调控胚胎干细胞神经分化的一种重要分子机制。这一研究成果不仅加深了人们对组蛋白去甲基化酶生物学功能的认识，也为胚胎干细胞分化过程表观遗传调控机制的研究提供了重要线索。

（生物通：万纹）

作者简介：

Dual-specificity histone demethylase KIAA1718 (KDM7A) regulates neural differentiation through FGF4.

Dimethylations of histone H3 lysine 9 and lysine 27 are important epigenetic marks associated with transcription repression. Here, we identified KIAA1718 (KDM7A) as a novel histone demethylase specific for these two repressing marks. Using mouse embryonic stem cells, we demonstrated that KIAA1718 expression increased at the early phase of neural differentiation. Knockdown of the gene blocked neural differentiation and the effect was rescued by the wild-type human gene, and not by a catalytically inactive mutant. In addition, overexpression of KIAA1718 accelerated neural differentiation. We provide the evidence that the pro-neural differentiation effect of KDM7A is mediated through direct transcriptional activation of FGF4, a signal molecule implicated in neural differentiation. Thus, our study identified a dual-specificity histone demethylase that regulates neural differentiation through FGF4.

陈德桂

个人简介：

1998年获美国冷泉港实验室和纽约州立大学石溪分校分子生物学和生物化学博士学位，1999到2005于美国加州大学洛杉机分校医学院从事癌症研究，先后为博士后和助理教授，2006年以“****”入选者应聘中科院上海生命科学研究院生化细胞所研究员。

研究方向 癌症分子机理（前列腺癌形成和发展的机理）

研究工作 1999年起，陈德桂就一直从事前列腺癌研究。用人前列腺癌小鼠嫁接模型筛选多个目标基因，并在体内外证明了这些基因的生物学功能，先后在Nature, Nature Medicine等杂志上发表了相关的研究论著多篇，申请和正在申请的美国和国际专利6项，并多次被邀请在国际学术大会上作专题报告。

2005年底，陈德桂应聘到上海生命科学研究院生化细胞所工作，他将继续研究前列腺癌形成和发展的分子机理。从打造技术平台，建立动物模型和细胞模型做起，以弥补目前世界上没有能准确反映临床前列腺癌特性的动物模型和细胞系的不足，并填补国内没有自主知识产权的模型的空白。并从两个不同的研究思路入手，进一步研究前列腺癌形成和发展的机理。遵循传统的研究思路，进一步研究雄激素受体转录活性的调控机理，以期能找到判断前列腺癌患者预后的分子指标以及新型的前列腺癌的药物靶点，改善前列腺癌病人的预后状况。我们将开展组蛋白修饰因子对雄激素受体转录功能调控的研究，并把它们与前列腺癌的形成和发展联系起来。其科学问题包括

（1）哪些因子直接与雄激素受体相互作用？它们是否参与调节雄激素受体的转录功能？
（2）不同因子对雄激素受体的调控是怎么协调的？是协同效应还是相互抑制效应？
（3）它们与前列腺癌的形成和发展有没有直接的关系？在体外能否促进前列腺癌细胞的生长或凋亡？在体内能否促进肿瘤的形成，生长及发展？
（4）它们的表达水平和功能与前列腺癌病人的预后有没有关系？

我们将探索全新的概念，开展前列腺癌干细胞的研究。我们将应用临床收集的前列腺癌患者新鲜手术组织，以及由此嫁接于裸鼠体内形成的第一代嫁接瘤组织，用特异表达的细胞表面抗原分离人前列腺癌干细胞，并用分子生物学和细胞生物学方法在体外和动物体内鉴定前列腺癌干细胞，一方面提供前列腺癌干细胞存在的证据，支持癌症干细胞理论；另一方面，可以为进一步纯化前列腺癌干细胞和研究前列腺癌干细胞的分子机理奠定基础，以期建立新型的前列腺癌治疗理念，为寻找新型的诊断措施和治疗手段和攻克前列腺癌打下基础。

获奖情况
1999和2001年两度获得美国国防部国会医学研究署博士后奖(Postdoctoral Award， Congressionally Directed Medical Research Programs, Department of Defense, USA)。2003年分别获得加州大学洛杉机分校博士后校长提名奖（UCLA Chancellor Postdoctoral Award）和美国国防部国会医学研究署新研究员奖(New Investigator Award)。


景乃禾

研究员，常务副副所长，研究组长，博士生导师
Lab Webpage: http://10.10.72.1/s308/

电话：54921381
E-mail: [e-mail]


个人简介：
1978-1982年，南京大学化学系，获理学学士学位。1982-1988年，中科院上海生物化学研究所研究生，获理学博士学位。1989-1991年，日本理化学研究所博士后研究。1992-1993年，以访问学者身份赴日本理化学研究所进行合作研究。1995年，以访问学者身份在法国Strasbourg的遗传与分子细胞生物学研究所(IGBMC)进行合作研究。1996-1997年，以访问学者身份在德国Geottingen之马普生物物理化学研究所进行合作研究。2000年，以访问教授身份赴日本熊本大学进行合作研究。2003年，以访问教授身份赴日本大阪大学进行合作研究。现任中国生物化学与分子生物学学会副理事长兼秘书长；中国细胞生物学学会理事；上海生物化学与分子生物学学会理事长；中国神经科学学会神经化学专业委员会主任委员。《生理学报》、《J. Mol. Cell Biol.》编委和《Neuroscience Bulletin》常务编委。

研究方向：干细胞与神经发育

研究工作：
大脑发育与脑功能的分子和细胞机制。大脑是生物体内最复杂的器官之一，而这一复杂系统是由胚胎发育早期的神经干细胞发育分化而来的。因此，研究神经干细胞发生和神经元发育分化的分子机制，将有助于加深人们对大脑是如何形成的这一问题的认识。同时，在分子水平上研究脑重要功能相关基因，将有助于加深人们对大脑是如何工作的这一问题的认识。目前从事的主要研究工作有：

(1)以胚胎干细胞(ES)和多潜能P19细胞的体外神经分化为模型，研究多潜能干细胞神经命运决定过程中FGF、BMP和WNT信号通路间的调控网络。
(2)以鸡胚神经发育为模型，研究在神经发生过程中神经元和胶质细胞命运决定的分子机制。
(3)小鼠巢蛋白基因表达调控的分子机制。
(4)脑功能及神经系统疾病相关基因的筛选、鉴定及功能研究。