陈竺研究组最新PNAS文章

　　

生物通报道：来自瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室，中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所发育与疾病实验室的研究人员发现一个潜在的组蛋白甲基转移酶Setdb2通过抑制Fgf8信号通路负性调控斑马鱼胚胎背侧组织者发育和器官左-右轴的建立，这是首次提示组蛋白甲基化介导的表观遗传学机制在背侧组织者和左右不对称轴建立中起重要作用。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》上。

领导这一研究的是健康科学研究所“****”引进的刘廷析博士，以及瑞金医院的陈竺院士，前者年赴美国哈佛大学医学院进行博士后研究，2005年****回到国内，现任上海第二医科大学瑞金医院上海血液学研究所血液病学教授。

脊椎动物外部形态对称，但内部器官呈不对称定位(如人类心脏位于左侧，肝脏位于右侧)。长期以来，胚胎发育早期左-右不对称轴建立的遗传学机制一直是科学家困惑的问题。最新研究表明中线(midline)和Kupffer´s 囊泡中纤毛的正常发育和功能在调节左-右不对称轴建立中起重要作用，但是否更早期的胚胎发育事件和表观遗传学机制参与这些过程一直未得到清楚的阐明。背侧组织者(dorsal organizer)在早期胚胎发育的“体计划”(body plan)中决定前-后轴和背-腹轴的建立，由于背侧组织者的形成先于中线和Kupffer´s 囊泡的发育，因而传统观点认为前-后轴和背-腹轴的形成早于左-右轴的建立。

在这篇文章中，研究人员发现一个含有SET结构域的蛋白Setdb2选择性修饰组蛋白H3第9位赖氨酸(H3K9)的三甲基化：当其功能缺陷时，斑马鱼胚胎整体的H3K9三甲基化水平降低，并特异性引起胚胎背侧组织者的过度扩展，胚胎中线图式紊乱和Kupffer´s 囊泡中纤毛数量显著减少，最终引起胚胎内部器官的左-右定位随机化(不对称破缺)。这一过程是由于Setdb2对下游Fgf8信号通路的负性调控所致：在Setdb2缺陷的胚胎Fgf8的转录水平显著上调，抑制Fgf8信号能够完全矫正由于Setdb2缺陷所引起的不对称破缺。该研究首次提示组蛋白甲基化介导的表观遗传学机制在背侧组织者和左右不对称轴建立中起重要作用。

陈竺研究组近年来获得了许多重要的研究成果，前段时间公布的“中国百篇最具影响优秀国际学术论文”中，被引次数最多的文章就是陈竺院士为美国血液病学会（ASH）50周年撰写的综述文章：Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable。

这篇文章中，研究人员推测、阐明并成功验证了“全反式维甲酸＋三氧化二砷”治疗方法，这种方法被发现对白血病有协同作用的两种药物合并用于临床，终于使我国急性早幼粒细胞白血病的5年无病生存率达到94.7%，并成就了“人类历史上第一种可基本治愈的急性髓细胞白血病”的伟大突破。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Setdb2 restricts dorsal organizer territory and regulates left-right asymmetry through suppressing fgf8 activity.

Dorsal organizer formation is one of the most critical steps in early embryonic development. Several genes and signaling pathways that positively regulate the dorsal organizer development have been identified; however, little is known about the factor(s) that negatively regulates the organizer formation. Here, we show that Setdb2, a SET domain-containing protein possessing potential histone H3K9 methyltransferase activity, restricts dorsal organizer development and regulates left-right asymmetry by suppressing fibroblast growth factor 8 (fgf8) expression. Knockdown of Setdb2 results in a massive expansion of dorsal organizer markers floating head (flh), goosecoid (gsc), and chordin (chd), as well as a significant increase of fgf8, but not fgf4 mRNAs. Consequently, disrupted midline patterning and resultant randomization of left-right asymmetry are observed in Setdb2-deficient embryos. These characteristic changes induced by Setdb2 deficiency can be nearly corrected by either overexpression of a dominant-negative fgf receptor or knockdown of fgf8, suggesting an essential role for Setdb2-Fgf8 signaling in restricting dorsal organizer territory and regulating left-right asymmetry. These results provide unique evidence that a SET domain-containing protein potentially involved in the epigenetic control negatively regulates dorsal organizer formation during early embryonic development.

作者简介：

刘廷析

研究员 研究组长

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学习经历

1985-1990 贵州省贵阳医学院临床医学系学士
1993-1996 湖北省武汉同济医科大学血液学研究所硕士
1996-1999 上海第二医科大学附属瑞金医院上海血液学研究所博士
1999-2005 美国哈佛大学医学院Dana-Farber肿瘤研究所博士后

工作简历

1990-1993 贵州省贵阳医学院附属医院内科住院医师
2005-至今 中国科学院上海生命科学研究院/上海第二医科大学
健康科学研究所研究员
2005-至今 上海第二医科大学瑞金医院上海血液学研究所血液病学教授

荣誊(证书、称号、会员)

1999 Clyde Wu Foundation，一等奖
1999 Federal Pharmaceutical Award
1999-2004 Leukemia and Lymphoma Society 博士后奖学金
2002 第44届美国血液学年会（ASH）Travel Award
2004 第44届美国血液学年会（ASH）Travel Award
2004 美国血液学会会员（ASH）
2004 贵州省贵阳医学院客座教授
2004 上海高校模式生物E-研究院特聘教授
2004 中国科学院“百人”计划
2005 国家杰出青年科学基金
2006 获上海浦江人才计划

主要成果

本实验室工作主要使用斑马鱼发育-疾病模式生物体，进行人类造血系统发育，造血干细胞和白血病肿瘤干细胞的分子遗传学研究和转化型医学研究。2000年，阐述急性早幼粒细胞白血病维甲酸诱导分化的分子网络调控机制。2002年，澄清人类5号染色体长臂5q31和5q32-34上两个白血病关键缺失区4.5亿年的进化规律。2003年，通过使用斑马鱼发育-疾病模式生物体，揭示人类遗传性白血病Fanconi贫血病人发育缺陷的分子遗传学机制。2004年，发现人类5号染色体长臂5q31白血病关键缺失区内的白血病肿瘤抑制基因。2004年回国前后，参与组织并完成由上海血液学研究所，健康科学研究所，哈佛大学医学院Dana-Farber肿瘤研究所和波士顿儿童医院四家单位组成的国际合作课题（获NIH资助），证明脊椎动物造血分子调控网络高度保守，为使用斑马鱼模式生物体对人类血液系统疾病进行转化型医学研究奠定重要基础。


陈竺

卫生部部长，中国科学院院士，博士生导师
白血病系统生物学研究组组长

Email: [e-mail]

研究方向
1. 白血病系统生物学研究
2. 人类多基因复杂性状疾病的系统生物医学研究

主要成果
在人类白血病的研究中，对阐明全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的细胞和分子机制做出了重大贡献，提出的白血病“靶向治疗”观点，为肿瘤的选择性分化、凋亡治疗开辟了全新的道路，得到国际学术界的高度评价。《自然(Nature)》、《科学(Science)》、《自然遗传学(Nature Genetics)》、《国立癌症研究院杂志(JNCI)》等杂志曾多次予以报道。1994年以来，在继续深入白血病研究同时，作为主要负责人之一主持我国人类基因组研究计划的运筹、组织和管理工作，组建了我国第一个国家级的基因组研究中心—国家人类基因组南方研究中心以及上海系统生物医学中心，领导展开和推动了该领域研究的发展。
在国际著名刊物如《PNAS》、《BMBOJ》、《J Exp Med》、《JCI》、《Blood》、《Am J Hum Genet》、《Oncogene》、《Leukemia》等以及国内核心刊物发表论文300多篇，引证数达12000余次。获得国家自然科学二等奖二项(2001年和2004年)，三等奖一项(1993年)；国家科技进步二等奖一项(1995年)；卫生部、国家教委和上海市科技进步一等奖各一项(1994年、1997年、2002年和2004年)；获1996年何梁何利基金科学技术奖、1997年法国全国抗癌联盟卢瓦兹奖、1998年度“求是”基金青年科学家奖、1999年****成就奖一等奖等多个奖项。2002年获得法国政府颁发的“法兰西共和国总统骑士荣誉勋章”。2006年被法国国家健康和医学研究院(INSERM)授予国外学者特殊贡献大奖。

学习经历
1981年获上海第二医科大学(现上海交通大学医学院)硕士学位，1989年获法国巴黎第七大学博士学位。

工作简历
中国科学院院士，美国科学院和美国医学科学院外籍院士，欧洲艺术、科学和人文学院外籍院士，欧洲科学院外籍院士，发展中国家科学院院士，法国科学院外籍院士，香港医学专科学院荣誉院士，英国医学科学院荣誉院士，德国马普学会分子遗传研究所外籍会员，意大利热那亚大学名誉教授，法国巴黎第七大学名誉博士，香港大学名誉博士，美国纽约西奈山医学院名誉科学博士，上海交通大学医学院教授，上海交通大学医学院附属瑞金医院终身教授。现任中国卫生部部长，国际科学院协作组织主席，上海血液学研究所名誉所长，上海系统生物医学研究中心主任，国家人类基因组南方研究中心主任，国务院学位委员会委员，全国十一届政协委员。