厦大Cancer Res发表癌症发生机制新见解

　　

生物通报道，来自厦门大学生物医学院的曾锦章教授和张晓坤教授关于核受体RARg异常转位激活肝癌细胞生长通道研究取得新进展，相关成果文章Oncogenic Potential of Retinoic Acid Receptor-  in Hepatocellular Carcinoma发表在Cancer Research上。

 

核受体是一类主要在核内工作的蛋白质，但在疾病如癌症发生发展过程中，这类蛋白会通过某种机制穿梭转位于细胞质，执行与其核内转录调控作用不同的生物学功能，曾锦章教授和张晓坤教授关于核受体RARg异常转位激活肝癌细胞生长通道的新发现，该文章的共同第一作者是他们的博士生颜廷东和吴华同学。

 

作为一类依赖于特异性配体激活的多功能蛋白质，核受体在核内通过作用于靶基因的启动子或增强子应答元件，调控基因转录进而控制细胞的生命活动，这是传统意义上的核受体功能。近10年来，核受体的另一种可以在细胞质中快速调控细胞应激反应的新机制在国际上引起广泛的注意。该文章报道，在肝癌中，大量表达的RARg位于癌细胞的胞浆内，通过与PI3K的调节亚基p85作用，激活PI3K/Akt和NF-kB信号转导通路，诱导甲胎蛋白AFP的转录与表达，有趣的是，RARg靶点可以被肝癌的致病因子黄曲霉毒素以及环磷酰胺抗癌药分别上调和下调，并因而影响该通路中AFP的表达。AFP表达水平的变化可敏感地反应肝癌细胞增殖活跃程度，该研究表明，肝癌中过表达的RARg及其依赖的生长信号转导通路是一个潜在的治疗靶位。

 

该文章是继厦门大学生物医学院癌症研究中心于2009年在《J Biol Chem》杂志（与美国Burnham医学研究所合作）发表关于RARg在细胞核内外穿梭调控机制文章的又一篇力作。

 

厦门大学生物医学院癌症研究中心创建的近3年来，已多次在国际上有重要影响的杂志上发表高水平的文章，2010年将陆续有更多高水平的文章发表。张晓坤教授是中组部首批“****”获得者和长江讲座教授，曾锦章教授在其癌症研究中心创建的这3年来先后获得国家863项目、国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金与香港研究资助局联合科研基金项目、福建省科技计划重点项目和福建省自然科学基金面上项目，并共同主持了国家自然科学基金重大研究计划项目。由二位教授领导的癌症研究中心已经建立起了一支有重要创新能力的研究队伍。

（生物通 小茜）

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生物通推荐原文检索

Cancer Research 70, 2285, March 15, 2010. Published Online First March 2, 2010;
doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2968

Oncogenic Potential of Retinoic Acid Receptor- in Hepatocellular Carcinoma

Ting-Dong Yan1, Hua Wu1, Hai-Ping Zhang2, Na Lu1, Ping Ye3, Feng-Hai Yu3, Hu Zhou4, Wen-Gang Li2, Xihua Cao4, Ya-Yu Lin1, Jia-You He1, Wei-Wei Gao1, Yi Zhao1, Lei Xie1, Jie-bo Chen4, Xiao-kun Zhang1,4 and Jin-Zhang Zeng1

Authors' Affiliations: 1 Institute for Biomedical Research, Xiamen University; 2 First Hospital of Xiamen, Xiamen, China; 3 Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital, Shanghai, China; and 4 Burnham Institute for Medical Research, La Jolla, California

Corresponding Authors: Jin-Zhang Zeng, Cancer Center, Institute for Biomedical Research, Xiamen University, Xiamen 361005, China. Phone: [phone]; Fax: [phone];

 

Retinoic acid receptors (RAR; , β, and ), members of the nuclear receptor superfamily, mediate the pleiotropic effects of the vitamin A metabolite retinoic acid (RA) and derivatives (retinoids) in normal and cancer cells. Abnormal expression and function of RARs are often involved in the growth and development of cancer. However, the underlying molecular mechanisms remain largely elusive. Here, we report that levels of RAR were significantly elevated in tumor tissues from a majority of human hepatocellular carcinoma (HCC) and in HCC cell lines. Overexpression of RAR promoted colony formation by HCC cells in vitro and the growth of HCC xenografts in animals. In HepG2 cells, transfection of RAR enhanced, whereas downregulation of RAR expression by siRNA approach impaired, the effect of RA on inducing the expression of -fetoprotein, a protein marker of hepatocarcinogenesis. In studying the possible mechanism by which overexpression of RAR contributed to liver cancer cell growth and transformation, we observed that RAR resided mainly in the cytoplasm of HCC cells, interacting with the p85 regulatory subunit of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). The interaction between RAR and p85 resulted in activation of Akt and NF- B, critical regulators of the growth and survival of cancer cells. Together, our results show that overexpression of RAR plays a role in the growth of HCC cells through nongenomic activation of the PI3K/Akt and NF- B signaling pathways. Cancer Res; 70(6); 2285–95

Key Words: retinoid receptor • nongenomic action • phosphatidylinositol-3-kinase • nuclear factor B • hepatocellular carcinoma

 

曾锦章博士

教授。近10年来先后在第二军医大学东方肝胆外科医院国际合作生物信号转导研究中心、中国科学院上海生命科学研究院及美国Burnham医学研究所工作，现为厦门大学生物医学研究院癌症研究中心执行主任。主要从事肿瘤信号转导和抗癌药物的研究工作，重点是研究核受体超家族成员中视黄醇类受体以及相关受体在调控癌细胞生长与凋亡中的作用，研究癌细胞中这类受体的信号转导调控机制，以鉴定新的治疗靶点，并籍此新的信号转导的理解，对可能的治疗药物进行改进与优化。获得专利授权1项，获上海市医学科技奖一等奖和上海市科技进步奖二等奖各1项。是国家自然科学基金评审专家，《Cancer Res》、《Carcinogenesis》、《BMC Cancer》和《Acta Pharmacologica Sinica》等杂志资深审稿人 (Peer Reviewer)。近年，主持了包括国家高技术研究发展计划（国家863项目, 2007AA09Z404）、国家自然科学基金（30971445、30070833 和 30070345）、国家自然科学基金与香港研究资助局联合科研基金（30931100431；http://www.nsfc.gov.cn/Portal0/InfoModule_396/28657.htm）、国家自然科学基金重大研究计划（合作申请）、福建省重点项目（2007I0023 和 2008Y0062）、福建省自然科学基金项目（2009J01198）以及军队“十五”科技项目（01MB105）等多个科研项目。

 

近年发表的部分文章

1、     Yan TD, Wu H, Zhang HP, Lu N, Ye P, Yu FH, Zhou H, Li WG, Cao X, Lin YY, He JY, Gao WW, Zhao Y, Xie L, Zhang XK, and Zeng JZ*. Oncogenic Potential of Retinoic Acid Receptor-gamma in Hepatocellular Carcinoma.  Cancer Res 2010 (In Press)

2、     Zhou L, Shen LH, Hu LH, Ge H, Pu J, Chai DJ, Shao Q, Wang L, Zeng JZ, and He B.  Retinoid X receptor agonists inhibit phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA)-induced differentiation of monocytic THP-1 cells into macrophages.  Mol Cell Biochem 2009 Sep 27. [Epub ahead of print]

3、     Han YH, Zhou H, Kim JH, Yan TD, Lee KH, Wu H, Lin F, Lu N, Liu J, ZengJZ*, and Zhang XK. A unique cytoplasmic localization of RARgamma and its regulations. J Biol Chem 2009,284(27):18503-14

4、     Liu J, Zhou W, Li SS, Sun Z, Lin B, Lang YY, He JY, Cao X, Yan T, Wang L, Lu J, Han YH, Cao Y, Zhang XK, and Zeng JZ*.  Modulation of orphan nuclear receptor Nur77-mediated apoptotic pathway by acetylshikonin and analogs.  Cancer Res 2008,68(21):8871–80.   该文章被《自然中国》(Nature China)选为来自中国大陆和香港的突出科学研究成果，并邀请专家进行亮点评论介绍给广大读者。

 

张晓坤博士、教授，博士生导师，生物医学研究院首任院长，****讲座教授，兼任美国加利福尼亚州Burnham研究所教授，中国科学院上海生命科学研究院客座教授。入选2008年第一批“****”。他于1982年毕业于厦门大学生物学系，1982-1984年任厦门大学生物系研究助理，1989年获美国佛蒙特州大学生物化学博士学位，1989-1992年 美国加利福尼亚州Burnham学院跟随Magnus Pfahl博士开展博士后的工作，1992-1993年在美国加利福尼亚州拉霍亚Burnham学院任研究助理，1993开始在美国加利福尼亚州拉霍亚Burnham学院组建自己的实验室，任助理教授（assistant professor），1999-2005年在美国加利福尼亚州拉霍亚Burnham学院任副教授，2006年升任教授。他于1984-1986获中国政府奖学金，1988年获美国 Cathy(凯茜)综合医院奖（Cathy General Hospital Award），1990-1992年获得博士后奖学金，1993-1994年获得Concern Foundation Award，1999年其专利药Targretin被FDA批准应用于皮肤癌治疗，2001年获得“杰出原创奖”（Wonderful Original Work）