周天华组发现细胞内分子马达调控的新机制

　　

生物通报道，浙江大学医学院细胞生物学系周天华研究小组在NudCL2课题研究方面取得最新进展，相关成果文章NudC-like protein 2 regulates the LIS1/dynein pathway by stabilizing LIS1 with Hsp90发表在最新的PNAS上。

 

这研究发现NudCL2（细胞核分布蛋白NudC的同源基因）通过热休克蛋白Hsp90来稳定LIS1（无脑回综合症致病基因产物），进而调节细胞动力蛋白Dynein的功能。该课题组研究人员杨月红等人通过与浙江大学附属邵逸夫医院姒健敏教授的合作，完成了该项研究工作。

 

人体细胞内存在一套十分发达的主要由微管组成的高速运输系统，可将细胞内囊泡和大分子物质等及时运到目的地，执行各种生命活动。这种运输与高速铁路货物运输十分相似，需要动力牵引系统（火车头）、车厢和货物。动力蛋白Dynein是细胞内高速运输系统的主要生物纳米器械之一，可以牵引细胞内的”货运火车”，沿着微管组成的“高速铁路”运输各种货物，从而实现细胞内物质运输和信息交流。Dynein在细胞的各种生命活动，如分裂、运动、存活及个体发育过程中起着关键作用，其异常将有可能导致人类癌症和神经精神系统疾病。人类无脑回综合症致病基因LIS1犹如细胞内“火车司机”，是Dynein的重要调控蛋白；然而，目前国际学术界对LIS1的分子调控机制（犹如细胞内“火车运输调度系统”）了解甚少。

 

周天华课题组成功克隆了一个全新的人类细胞核分布蛋白NudC的同源基因（NudCL2），发现其在细胞内的动态定位与LIS1及Dynein基本一致，其表达下降会诱导LIS1的不稳定，导致类似于LIS1或Dynein表达下调所产生的细胞功能异常。进一步研究显示，NudCL2和LIS1都可与热休克蛋白Hsp90相互作用。Hsp90是一种分子伴侣（Chaperone），能帮助细胞内蛋白质形成正确空间构象，使其靶蛋白正常执行各种特定功能。而Hsp90异常则会导致其目标蛋白的降解。杨月红等人发现NudCL2可能是一种分子共伴侣（Co-chaperone，分子伴侣的调节因子），通过增强LIS1和Hsp90的相互作用，使得LIS1获得正确的蛋白空间结构，从而行使其正常功能。因而，如果NudCL2表达量不足，LIS1将不能获得正常蛋白结构，不能有效执行其调节Dynein的功能，从而导致细胞出现多种类似于LIS1或Dynein功能异常的表型。

 

这一研究首次提出了人类NudCL2蛋白通过分子伴侣Hsp90调节细胞内LIS1/Dynein复合体功能的分子机制的新假说。

 

该研究项目得到了国家科技部、教育部、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金及钱江人才计划的资助。

（生物通 小茜）

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NudC-like protein 2 regulates the LIS1/dynein pathway by stabilizing LIS1 with Hsp90

Yuehong Yanga, Xiaoyi Yana, Yuqi Caia, Yiqing Lua, Jianmin Sib, and Tianhua Zhoua,1

+ Author Affiliations

 

aDepartment of Cell Biology and Program in Molecular Cell Biology, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310058, China; and

bSir Run Run Shaw Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310016, China

Communicated by Raymond L. Erikson, Harvard University, Cambridge, MA, December 11, 2009 (received for review August 15, 2009)

 

Abstract

The type I lissencephaly gene product LIS1, a key regulator of cytoplasmic dynein, is critical for cell proliferation, survival, and neuronal migration. However, little is known about the regulation of LIS1. Here, we identify a previously uncharacterized mammalian homolog of Aspergillus NudC, NudCL2 (NudC-like protein 2), as a regulator of LIS1. NudCL2 is localized to the centrosome in interphase, and spindle poles and kinetochores during mitosis, a pattern similar to the localization of LIS1 and cytoplasmic dynein. Depletion of NudCL2 destabilized LIS1 and led to phenotypes resembling those of either dynein or LIS1 deficiency. NudCL2 complexed with and enhanced the interaction between LIS1 and Hsp90. Either disruption of the LIS1-Hsp90 interaction with the C terminus of NudCL2 or inhibition of Hsp90 chaperone function by geldanamycin decreased LIS1 stability. Thus, our results suggest that NudCL2 regulates the LIS1/dynein pathway by stabilizing LIS1 with Hsp90 chaperone. This represents a hitherto undescribed mechanism of the LIS1/dynein regulation in mammalian cells.

 

周天华

简历：

2009-现在： 浙江大学基础医学系 系副主任

2007-现在： 浙江大学实验动物中心 主任

2006-现在： 浙江大学细胞生物学研究所 副所长

2005-现在： 浙江大学医学院疾病模型与模拟交叉研究中心主任，教授

2000-2005： 美国哈佛大学分子细胞生物学系 博士后

导师：Raymond L. Erikson 博士（美国国家科学院院士）

1996-1999： 中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所 博士研究生 

                 导师：裴钢博士（中国科学院院士）

1993-1996：  浙江大学医学院 硕士研究生（临床医学）

                 导师：俞锋（浙江大学医学院教授）

1988-1993：  浙江大学医学院 本科生（临床医学）

 

所属学科：分子细胞生物学（解剖学与细胞生物学系）

职称：教授兼博士生导师

现任职务：浙江大学实验动物中心 主任

浙江大学基础医学系 系副主任

 

学术团体和社会兼职：

Cell Research（SCI杂志，影响因子4.5） 编委

中国细胞生物学学会精细细胞结构与功能分会 秘书长

浙江省细胞生物学学会 常务理事

美国细胞生物学学会 会员

美国实验动物学学会 会员

美国癌症研究学会 会员

美国科学促进协会 会员

浙江大学青年教授联谊会 副秘书长

 

学科专长：分子细胞生物学和肿瘤分子生物学

研究方向：细胞运动和细胞周期的分子调控及其在胃癌发病中的作用

在研课题：

1. 国家自然科学基金面上项目：人类细胞核分离基因C家族新成员NUDCL2的克隆和功能鉴定的系统研究

2. 国家自然科学基金面上项目：细胞周期重要蛋白激酶PLK家族新成员的基因克隆和功能鉴定

3. 国家重点基础研究发展计划项目（973计划子课题）：蛋白质复合物动态变化的分子机制与功能

4. 国家高技术研究发展计划（863计划）：胃癌前病变的癌变监测、干预阻断研究和若干诊疗品开发

5. 国家教育部新世纪优秀人才支持计划：人类细胞核分离基因C家族的系统研究

6. 卫生部科学研究基金：PLK1小分子抑制剂的筛选及其靶向抗胃癌作用的研究。

7. 浙江省自然科学基金青年人才培养项目：周天华研究小组。

 

近年来发表主要原始论文：自1997年以来，与他人合作共发表了20多篇高质量的SCI原始学术论文，合计影响因子超过100，被SCI杂志引用数百次（影响因子一般取当年数值，2009年和2010年及1999年以前文章的影响因子均取最新数值）。

作为主要作者（通讯作者和第一作者）的主要论文（* 通讯作者）：

1. Yang, Y., Yan, X., Cai, Y., Lu, Y., Si, J. and Zhou, T.* (2010). "NudC-like protein 2 regulates the LIS1/dynein pathway by stabilizing LIS1 with Hsp90." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107(8): 3499-3504. (最新影响因子: 9.380)

2. Cai Y, Yang Y, Shen M and Zhou T.* (2009) Inhibition of cytokinesis by overexpression of NudCL that is localized to the centrosome and midbody. Cell Research 19(11):1305-1308. (最新影响因子: 4.535)

3. Du Y, Xu Y, Ding L, Yao H, Yu H, Zhou T* and Si M. (2009) Down-regulation of miR-141 in gastric cancer and its involvement in cell growth. Journal of Gastroenterology 44(6):556–561. (最新影响因子: 3.117)

4. Zhou T, Zimmerman W, Liu X and Erikson RL. (2006). A Mammalian NudC-Like Protein Essential for Dynein Stability and Cell Viability. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  103(24):9039-9044. (当年影响因子: 9.643）

5. Zhou T,* Aumais J, Liu X, Yu-Lee, LY and Erikson, RL. (2003). A role for Plk1 phosphorylation of NudC in cytokinesis. Developmental Cell 5(1):127-138. (当年影响因子: 14.807）

6. Zhou TH, Ling K, Guo J, Zhou H, Wu Y, Jing Q, Ma L and Pei G. (2000). Identification of a human brain-specific isoform of mammalian STE20-like kinase 3 that is regulated by cAMP-dependent protein kinase. Journal of Biological Chemistry 275(4):2513-2519. (当年影响因子: 7.368）

7. Wu GX,# Lin YM, # Zhou TH, # Gao H and Pei G. (2000). Significant down-regulation of alpha-albumin in human hepatoma and its implication. Cancer Letters 160(2), 229-236. (#共同第1作者，当年影响因子: 1.517）

8.Zhou TH, Ren XH, Yin DL, Wu YL, Li M, Lu CZ, Wu DC, Wu YQ, Peng YQ, Wang YP, Ma L, and Pei G. (1997). Retardation of pain development: a case of recovery from congenital insensitivity to pain. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 41, 1077-1079. (最新影响因子: 1.953）