Development：袭荣文实验室发现致病基因新作用

　　

生物通报道：来自北京生命科学研究所等处的研究人员发现了结节性硬化症致病基因对维系果蝇生殖干细胞的重要作用，这有助于进一步理解干细胞在体内的自我更新与分化调节的平衡机制，并对理解结节性硬化症的病理及寻找防治措施具有参考作用。这一研究成果公布在《Development》杂志上。

领导这一研究的是北京生命科学研究所袭荣文博士，其早年毕业于滨州医学院，目前主要的研究兴趣是理解干细胞自我更新的分子机制，工作主要包括三个方面的内容：微环境与干细胞的关系；染色质结构与表观遗传因素对干细胞多能性的作用；干细胞内mRNA翻译调控的机制。文章的第一作者是北京生命科学研究所与协和联合招生研究生孙培，其他作者还有研究生权争辉，毕设生张博迪和伍拓琦。

结节性硬化症致病基因产物TSC1和TSC2具有在进化上高度保守的通过抑制TOR来控制细胞生长的功能。在这篇论文中，研究人员发现TSC1/2对维系果蝇生殖干细胞也起非常重要的作用。失去这些基因功能的生殖干细胞过早发生了分化，不能进行自我更新，从而导致干细胞的丢失。这种干细胞丢失现象可以被药物雷帕霉素(rapamycin)处理或S6k突变所抑制，说明干细胞丢失是由于TORC1的过过度激活导致的。在机制上，TORC1的过度激活可以抑制BMP信号通路在干细胞内的活性，而BMP信号是维系干细胞自我更新的主要因子。另外，TORC1的过度激活也可以激活一个不依赖BMP-BAM通路的分化途径，最终导致生殖干细胞的分化。

本论文揭示了结节性硬化症致病基因产物在干细胞调节中的一个新的，在进化上有可能保守的功能。这一新机制的发现有助于进一步理解干细胞在体内的自我更新与分化调节的平衡机制，并对理解结节性硬化症的病理及寻找防治措施具有参考作用。

近期袭荣文研究组还发现了多梳基因调控干细胞的一个新的模式和机制。多梳基因家族这一类表观沉默因子一直被认为是维持干细胞多能性的重要机制。它们直接作用于许多与细胞分化相关的基因上，抑制它们的表达，从而维持干细胞的未分化状态。

研究人员报道一些多梳基因在果蝇的上皮干细胞内起恰恰相反的作用。失去这些基因功能的干细胞无法进行分化，但不断进行自我繁殖，从而导致肿瘤的发生。另外，突变的干细胞从基地膜一侧逐渐突出并脱离出上皮层，在异位不断增长，形成团状肿瘤组织。进一步的机制研究发现干细胞从基地膜一侧的突出是由非经典的Wnt通路介导的，而肿瘤的形成主要是由于经典Wnt通路的持续激活促使的。

这项研究揭示了多梳基因调控干细胞的一个新的模式，这对理解干细胞生物学的表观遗传机制有重要意义。研究也揭示了致瘤细胞发生转移的一个新的模式和机制，这对理解肿瘤的发生和转移机制有重要的提示作用，并为进一步研究经典和非经典的Wnt信号通路在肿瘤形成的作用提供了基础。

（生物通：万纹）

原文摘要：

TSC1/2 tumour suppressor complex maintains Drosophila germline stem cells by preventing differentiation.
Sun P, Quan Z, Zhang B, Wu T, Xi R
Tuberous sclerosis complex human disease gene products TSC1 and TSC2 form a functional complex that negatively regulates target of rapamycin (TOR), an evolutionarily conserved kinase that plays a central role in cell growth and metabolism. Here, we describe a novel role of TSC1/2 in controlling stem cell maintenance. We show that in the Drosophila ovary, disruption of either the Tsc1 or Tsc2 gene in germline stem cells (GSCs) leads to precocious GSC differentiation and loss. The GSC loss can be rescued by treatment with TORC1 inhibitor rapamycin, or by eliminating S6K, a TORC1 downstream effecter, suggesting that precocious differentiation of Tsc1/2 mutant GSC is due to hyperactivation of TORC1. One well-studied mechanism for GSC maintenance is that BMP signals from the niche directly repress the expression of a differentiation-promoting gene bag of marbles (bam) in GSCs. In Tsc1/2 mutant GSCs, BMP signalling activity is downregulated, but bam expression is still repressed. Moreover, Tsc1 bam double mutant GSCs could differentiate into early cystocytes, suggesting that TSC1/2 controls GSC differentiation via both BMP-Bam-dependent and -independent pathways. Taken together, these results suggest that TSC prevents precocious GSC differentiation by inhibiting TORC1 activity and subsequently differentiation-promoting programs. As TSC1/2-TORC1 signalling is highly conserved from Drosophila to mammals, it could have a similar role in controlling stem cell behaviour in mammals, including humans.
PMID: 20573703 [PubMed - as supplied by publisher]


作者简介：

袭荣文 博士
北京生命科学研究所研究员
Rongwen Xi, Ph.D.
Assistant Investigator, NIBS, Beijing, China

Phone：[phone]
Fax： [phone]
E-mail：[e-mail]

教育经历

2002
美国肯塔基州大学生物学博士

1998
上海医科大学 理科硕士

1995
滨州医学院 临床医药学学士


工作经历

2003-2006
美国思达沃医学研究所博士后

1998-2002
美国肯塔基州大学生物系助教，助研

研究概述：

本实验室的研究兴趣在于理解干细胞自我更新的分子机制。

成体干细胞有两个重要特性，它可以自我更新，也可以定向分化。它存在于多种组织和器官内，对维持组织细胞的平衡起重要作用。干细胞本身需要接受严格的调控，调控的紊乱可能导致癌症，衰老或退化性疾病的发生。我们的目标就是理解干细胞自我更新和定向分化两种选择的调控网络，这将有助于最终理解干细胞多分化潜能是怎样获得的。

与哺乳动物相比，果蝇的成体干细胞及其所在的微环境的结构相对简单而清晰，但它们的调节机制是相似的。我们希望通过研究果蝇的干细胞调控，为研究哺乳动物和人的干细胞调控及临床干细胞治疗策略提供实验基础和理论依据。

目前我们的工作主要包括三个方面的内容：

1.
微环境与干细胞的关系；

2.
染色质结构与表观遗传因素对干细胞多能性的作用；

3.
干细胞内mRNA翻译调控的机制。

另外，正在进行的遗传突变体筛选将有助于我们发现新的干细胞调节因子。我们还将探索和确立新的成体干细胞系统，并研究它们的调节机制。