斯坦福著名华裔学者联合中科院发表PNAS亮点文章

　　

生物通报道：来自美国斯坦福大学医学院，日本秋田大学医学院，以及中国科学院动物研究所的研究人员利用PTEN的抑制剂和PI3K的激活剂在体外对新生小鼠卵巢组织进行短期处理后再移植至小鼠体内便能激活大量的休眠卵泡，从而获得能够受精并产生正常后代的成熟卵子。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）网络版上，并被该刊作为本周亮点加以介绍。

领导这一研究的是美国斯坦福大学医学院薛人望（Aaron J. W. Hsueh）教授，其早年毕业于台湾大学，现任美国斯坦福大学(Stanford University)医学院生殖生物学部门主任，妇产科系终身教授、北京医学院(现北京大学医学院) 荣誉教授、中国科学院生命科学研究所首席科学家。2001年曾被美国科学情报研究所颁赠为“生物与生化论文被高度引用之学者”。

其他研究人员还包括日本秋田大学医学院川村和宏（Kazuhiro Kawamura）研究员和中国科学院动物研究所段恩奎研究员。

卵泡是雌性动物卵巢中基本的功能单位，卵母细胞只有在卵泡中才能发育为成熟的卵子。人类的卵巢在出生时大约含有400,000个原始卵泡。这些卵泡在女性的生育期中逐渐被激活从而开始发育，直到绝经期时每个卵巢只剩下不到1000个卵泡。卵泡在未被激活时处于一种休眠的状态。前不久科学家利用基因敲除技术在小鼠中发现PTEN、PI3K和FOXO3a这几个蛋白的活性对于维持卵泡的休眠状态至关重要，然而尚不确定是否在人类中也可以通过对这些蛋白的调控从而实现激活休眠卵泡的作用。

在这篇文章中，由中日美三个研究团队组成的研究小组利用PTEN的抑制剂和PI3K的激活剂在体外对新生小鼠卵巢组织进行短期处理后再移植至小鼠体内便能激活大量的休眠卵泡，从而获得能够受精并产生正常后代的成熟卵子。同时，该研究还用类似的方法处理了人类的卵巢组织，也获得了成熟的卵子，但由于伦理的原因，这些卵子并未用于受精。

尽管PTEN对于抑制肿瘤的发生有着重要的作用，该研究表明，PTEN的活性在受到短暂的抑制之后，处理组织中并未发现有癌变的迹象。因此，这项研究的成功为人类提供了一种大量获得成熟卵子的可行的方法，这对于改善女性生殖力有着实际的意义。这项技术有望帮助一些已经绝经或者是不孕的妇女获得后代，只要她们的卵巢中还存在休眠的卵泡。同时，一些由于癌症治疗而预先冻存了卵巢组织的妇女也可以通过这种方法重新获得卵子。

来自英国爱丁堡大学（University of Edinburgh）的一位科学家认为，这是一项重要的原理论证。但也提醒道，在小鼠体内培养成熟人类卵子的方式很难评估人体实验的成功率。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Activation of dormant ovarian follicles to generate mature eggs

Although multiple follicles are present in mammalian ovaries, most of them remain dormant for years or decades. During reproductive life, some follicles are activated for development. Genetically modified mouse models with oocyte-specific deletion of genes in the PTEN-PI3K-Akt-Foxo3 pathway exhibited premature activation of all dormant follicles. Using an inhibitor of the Phosphatase with TENsin homology deleted in chromosome 10 (PTEN) phosphatase and a PI3K activating peptide, we found that short-term treatment of neonatal mouse ovaries increased nuclear exclusion of Foxo3 in primordial oocytes. After transplantation under kidney capsules of ovariectomized hosts, treated follicles developed to the preovulatory stage with mature eggs displaying normal epigenetic changes of imprinted genes. After in vitro fertilization and embryo transfer, healthy progeny with proven fertility were delivered. Human ovarian cortical fragments from cancer patients were also treated with the PTEN inhibitor. After xeno-transplantation to immune-deficient mice for 6 months, primordial follicles developed to the preovulatory stage with oocytes capable of undergoing nuclear maturation. Major differences between male and female mammals are unlimited number of sperm and paucity of mature oocytes. Thus, short-term in vitro activation of dormant ovarian follicles after stimulation of the PI3K-Akt pathway allows the generation of a large supply of mature female germ cells for future treatment of infertile women with a diminishing ovarian reserve and for cancer patients with cryo-preserved ovaries. Generation of a large number of human oocytes also facilitates future derivation of embryonic stem cells for regenerative medicine.

作者简介：

薛人望教授，1969毕业于台湾大学动物学系，获学士学位，1973 获美国印第安纳州普度大学 Purdue University 生物学硕士学位，1975获美国德州贝勒医学院Baylor College of Medicine, Texas分子生物学博士学位，现任美国斯坦福大学(Stanford University)医学院生殖生物学部门主任，妇产科系终身教授、北京医学院(现北京大学医学院) 荣誉教授、中国科学院生命科学研究所首席科学家。担任Endocrinology等11份杂志的编委。自1981年至今，荣获生殖医学、妇产科学、内分泌学、NIH科研进步奖、MERIT奖等多项奖项，发表论文340余篇。 Science NetWatch于1999年，2003年分别收录并建立其两个个人数据库（Ovarian Kaleidoscope database (OKdb; http://ovary.stanford.edu).；Human Plasma Membrane Receptome ，HPMR;http://receptome.stanford.edu )，2001年曾被美国科学情报研究所颁赠为“生物与生化论文被高度引用之学者”。