Cancer Cell连发两篇中国科学家成果

　　

生物通报道：《Cancer Cell》是Cell出版社旗下的一个重要期刊，属于医学行业中肿瘤学领域的顶级杂志，在这一领域中久负盛名。这一杂志据称投稿非常困难，2009年影响因子为25.288。近期这一刊物接连发布了中国科学家的两项重要成果。

来自厦门大学生物医学研究院，美国Sanford-Burnham研究所等处的研究人员发现了一种名为“K-80003”新型的抗癌药物分子，实验表明，当这个分子作用于癌细胞中特有的靶分子“tRXRα”蛋白时，不但能够抑制癌细胞生长，而且还能激活体内其他细胞因子杀灭癌细胞。

目前寻找癌细胞中的特异靶点已成为抗癌药物研究领域的热点和关键，这些靶点就像控制癌细胞生死的“开关”，对于预防、诊断和治疗癌症有着至关重要的意义和作用。在长达十几年的研究中，张晓坤教授课题组发现了癌细胞的特异靶点“tRXRα”蛋白及其作用机理，即它能够在细胞质中激活癌细胞生长信号，诱导癌细胞的生成和生长。

tRXRα蛋白是细胞在癌变过程中所产生的。因此，一方面，tRXRα蛋白很有希望成为个体诊断的标记分子，在预防和诊断癌症中发挥作用；另一方面，由于tRXRα在癌细胞中的特有性，tRXRα蛋白具备了作为癌症治疗靶点的完美条件。

针对这一靶点，课题组进行了广泛筛选，发现目前临床上广泛应用的一种消炎止痛药硫化舒林酸能够结合tRXRα肿瘤蛋白，并抑制其促进肿瘤生长的活性。这样的发现让研究人员很是兴奋，但是问题接踵而至：硫化舒林酸在抑制肿瘤细胞活性的同时也会抑制维持正常细胞功能所需的蛋白COX的活性，对人体的消化道和心血管造成严重的毒副作用。

如何规避这样一个“矛盾”便成为摆在研究人员面前的一道难题，研究人员对舒林酸进行改造优化。通过计算机模拟等方法设计、化学合成舒林酸的衍生物，并经过一系列分子、细胞和动物水平的实验，他们最终成功获得了全新的抗癌药物分子“K-80003”。研究人员发现，与舒林酸不同，一方面K-80003不再抑制COX的活性，毒副作用大大降低；另一方面，它能够更好地结合tRXRα肿瘤蛋白，抑制肿瘤生长的作用远远大于舒林酸。

经过细胞和动物实验，课题组惊喜地发现，K-80003的抗癌效果远远高于期待值。论文第一作者、厦门大学生物医学研究院教授周虎解释说，这可能是由于K-80003和tRXRα能够调控体内的一种重要蛋白TNFα。TNFα具有判决细胞生死的双面性，并且在肿瘤组织中大量存在。原本癌细胞利用tRXRα使TNFα产生促进癌细胞生长的作用；然而K-80003结合tRXRα，使TNFα“化敌为友”，转而发挥对癌细胞的杀伤作用。

另外一篇文章中，来自中科院生物物理研究所，芝加哥大学等处的研究人员发现了HER2抗体抗肿瘤效应的最新免疫机制，为在临床上更加合理有效地联合使用HER2抗体和化疗药物进行肿瘤治疗，提供了新的理论基础。

领导这一研究的是中科院生物物理研究所“****”芝加哥大学傅阳心教授和生物物理研究所王盛典研究员，前者1990年获得迈阿密大学博士学位，主要从事感染免疫和肿瘤免疫的机理及新型免疫治疗的研究。研究方向主要包括TNF核心家族成员分子在黏膜免疫中的作用；人源化小鼠等新型动物模型的建立及其在人类重要病毒慢性感染和肿瘤研究中的应用等，现正公开招聘博士后。

乳腺癌是严重影响女性健康的重要疾病之一，抗人类表皮生长因子受体-2(HER2)的抗体，已被用于临床乳腺癌病人的治疗。传统认为抗HER2抗体阻断HER2受体信号导致肿瘤细胞死亡，而越来越多的研究显示免疫在抗HER2抗体抗肿瘤作用中具有重要作用，但具体机制还很不清楚。

这项研究以源于HER2转基因小鼠的TUBO乳腺肿瘤细胞为模型，利用可以阻止TUBO上HER2信号的HER2抗体，真实模拟了临床上HER2抗体的肿瘤治疗作用。HER2抗体可以消除野生型小鼠肿瘤，而对免疫缺陷小鼠则几乎丧失抗肿瘤作用，这一结果直接证明了HER2抗体所介导的抗瘤效应依赖于适应性免疫反应。

进一步研究发现，HER2抗体可以增强肿瘤特异性CD8+ T细胞的功能和肿瘤特异的记忆性T细胞反应；HER2抗体抗瘤效应需要释放大量危险信号HMGB-1，来活化天然性免疫反应MyD88信号，进而启动适应性免疫反应。此外，研究发现化疗药物和HER2抗体联合应用时，治疗顺序不同会导致相反的记忆性抗肿瘤反应，这为临床优化HER2抗体的联合应用提供了重要的理论依据。

该项研究成果是生物物理研究所研究人员和芝加哥大学研究人员合作的结晶，也是感染免疫中心海外团队和****成功合作的典范。这种合作机制自运行以来已硕果累累，相继发表高水平文章数篇，如Nature Medicine, PNAS和Hepatology等。

（生物通：万纹）

原文摘要：

NSAID Sulindac and Its Analog Bind RXRα and Inhibit RXRα-Dependent AKT Signaling

Highlights
NSAID Sulindac induces apoptosis by binding to RXRα
Truncated RXRα (tRXRα) promotes PI3K/AKT signaling and cancer cell growth
Sulindac induces TNFα-dependent apoptosis by inhibiting tRXRα/p85α interaction
Sulindac analog lacking COX-2 activity inhibits tRXRα tumor growth in animals
Summary
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) exert their anticancer effects through cyclooxygenase-2 (COX-2)-dependent and independent mechanisms. Here, we report that Sulindac, an NSAID, induces apoptosis by binding to retinoid X receptor-α (RXRα). We identified an N-terminally truncated RXRα (tRXRα) in several cancer cell lines and primary tumors, which interacted with the p85α subunit of phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3K). Tumor necrosis factor-α (TNFα) promoted tRXRα interaction with the p85α, activating PI3K/AKT signaling. When combined with TNFα, Sulindac inhibited TNFα-induced tRXRα/p85α interaction, leading to activation of the death receptor-mediated apoptotic pathway. We designed and synthesized a Sulindac analog K-80003, which has increased affinity to RXRα but lacks COX inhibitory activity. K-80003 displayed enhanced efficacy in inhibiting tRXRα-dependent AKT activation and tRXRα tumor growth in animals.