Nature，Cancer Cell两篇文章聚焦癌基因

　　

生物通报道：癌症的基因突变一直以来都是科学家们关注的焦点，所谓癌基因，抑癌基因是这些基因变化中最常发生的两类基因的异常变化，近期两个研究组在这方面研究中获得了重要的突破。

来自Genentech Inc.,Affymetrix Inc.等处的研究人员进行了一次大规模的癌症突变遗传分析，识别出了数千个与癌症相关的突变。这对于进一步研究癌基因具有重要的意义。

这项分析涉及超过400个乳腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌样品，研究人员分析了来自癌症患者的DNA，识别出了涉及1507个编码基因的2576个体突变。在这些突变中，77个被认为是显著的突变，说明它们可能具有致病作用，包括蛋白激酶、G蛋白耦合的受体和其他潜在治疗目标。

另外来自哈佛大学等处的研究人员发现了重要癌基因MDM2的调控新机制，这一机制涉及了p53细胞信号传导路径，该发现可能指出了帮助杀死肿瘤的新的药物靶标。这项发现还指出了可能的癌症风险生物标记，有朝一日它们可能有助于患者采取针对癌症的预防措施。

研究人员发现当DNA受到破坏之后，MDM2后退，允许p53暂停细胞并进行修复，而当MDM2重新出现后，p53消失，细胞周期恢复正常。”然而，已知MDM2 也是一种致癌基因，因为MDM2过多会完全制止p53，因此也就削弱了它的预防癌症的能力。

而且MDM2并非简单地逐渐消失，而是通过一对酶的联合作用而积极地降解。其中一个酶称为酪蛋白激酶I（CKI），当细胞探测到DNA损伤的时候它会被激活，尽管这种激活的细节尚不很清楚。它的工作是让MDM2磷酸化，这会引发MDM2被另一种酶beta-TRCP1破坏。beta-TRCP1通过用一种称为遍在蛋白的小蛋白质标记MDM2从而起作用，这就像给一件不想要的家具贴上“垃圾”的标签。26S蛋白酶体然后就像垃圾收集者一样清扫掉了MDM2，释放出了p53的DNA修复工作。

这项新的研究定义了DNA损伤之后MDM2如何被蛋白质降解所调控。尽管长久以来人们知道p53被激活了，这种情况发生的机制远远不那么清楚，这些类型的实验可能最终实现用治疗来干预这一发生机制的方法。

另外近期国内也在肝癌易感基因研究方面获得了重要成果：在人类染色体的特殊位置发现了一个容易导致肝癌的易感基因区域。这一重大发现不但有助于科学家们深入解析肝癌的发病机制，而且为肝癌的风险预测、早期预防和个体化治疗以及新型高效药物的筛选提供了理论依据和生物靶标。

研究人员通过全基因组关联分析，从整体基因组水平进行系统研究。经过近两年“大海捞针”式的艰辛搜寻，终于在全基因组30亿碱基中发现一个长度为24万碱基的肝癌易感基因新区域染色体1p36.22，包含UBE4B、KIF1B和PGD三个基因，提示这些基因的相关通路参与了肝癌的发病机制。研究同时表明，如果该基因组区域发生变异，会使人更容易患肝癌。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Diverse somatic mutation patterns and pathway alterations in human cancers

The systematic characterization of somatic mutations in cancer genomes is essential for understanding the disease and for developing targeted therapeutics1. Here we report the identification of 2,576 somatic mutations across ~1,800 megabases of DNA representing 1,507 coding genes from 441 tumours comprising breast, lung, ovarian and prostate cancer types and subtypes. We found that mutation rates and the sets of mutated genes varied substantially across tumour types and subtypes. Statistical analysis identified 77 significantly mutated genes including protein kinases, G-protein-coupled receptors such as GRM8, BAI3, AGTRL1 (also called APLNR) and LPHN3, and other druggable targets. Integrated analysis of somatic mutations and copy number alterations identified another 35 significantly altered genes including GNAS, indicating an expanded role for gα subunits in multiple cancer types. Furthermore, our experimental analyses demonstrate the functional roles of mutant GNAO1 (a Gα subunit) and mutant MAP2K4 (a member of the JNK signalling pathway) in oncogenesis. Our study provides an overview of the mutational spectra across major human cancers and identifies several potential therapeutic targets.