PNAS:Notch信号促进内耳毛细胞再生

西雅图华盛顿大学研究人员近日在胚胎内耳组织中激活了Notch信号,并证实Notch信号激活使得该处开始生成听觉“斑块”。该发现为开展神经损伤性听力丧失的修复研究提供了新途径。研究结果发表在《PNAS》杂志上。

　　

    生物通报道  研究者一直在追踪一条对胚胎小鼠耳感觉器官定位起决定作用的细胞信号途径，并于近日在胚胎内耳组织中激活了该信号，研究者发现信号的激活使得该处开始生成听觉“斑块”。该发现为开展神经损伤性听力丧失的修复研究提供了新途径。研究结果发表在《PNAS》杂志上。

（此图为发育过程中激活Notch信号生成的“听觉斑”，红色的为内耳毛细胞，绿色为支持细胞）

    该研究是由西雅图华盛顿大学生物学结构系的研究员Byron H. Hartman, Thomas Reh, 和Olivia Bermingham- McDonogh共同完成的。这三位研究者都是华盛顿大学干细胞和再生医学研究所的成员。第一作者Bermingham-McDonogh还是华盛顿大学Virginia Merrill Bloedel听力研究中心的成员。

    内耳毛细胞是最重要的人体听觉感受器，它可对声波和其他震动产生反应，通过神经细胞放大声音信号，并将信号编码传输给大脑。医学研究证实当内耳毛细胞受损时，声音就无法被正确、实时的传输给大脑，从而导致耳聋和耳鸣。

    Bermingham-McDonogh说：“内耳毛细胞是人类维持听力和平衡所必需的。但是随着人的老化，内耳毛细胞发生累积性损害，我们也逐渐丧失听力和平衡能力。研究者一直对内耳细胞再生课题抱着极大的兴趣。”

     Bermingham-McDonogh的研究目标是为那些由于衰老、过度噪音损伤或其他有害损伤而丧失听力的人们找到修复内耳毛细胞的方法。内耳毛细胞在发生损伤后通常无法自发进行修复，目前研究者也尚未在哺乳动物内耳中发现成体干细胞。为了找到重新启动成人耳毛细胞形成的方法，Bermingham-McDonogh研究小组对耳发育过程中耳毛细胞的形成进行了研究。

    在胚胎生长过程中，形成耳组织的区域选择性转化为内耳器官是正常耳毛细胞的发育第一步。内耳器官能探测到声音并可维持我们的平衡感。这与建筑物打地基的过程非常相似，建筑物的构建必须建立在坚实的基础上。

    Bermingham-McDonogh 实验室的一位博士后人员Byron Hartman发现Notch信号对于内耳毛细胞及其相关支持细胞的形成非常重要。研究人员通过激活Notch信号使得正常不会生成毛细胞的内耳区域转化为新的听觉组织“斑块”。一旦这些新的听觉斑块形成，斑块区域就会生成新的毛细胞和支持细胞。通过激活Notch信号，研究者观察到了整个发育的过程。
 
    Notch蛋白是一种跨膜蛋白，它可将细胞表面的信息传递至细胞核中。胚胎学家和癌症研究者多年来一直对Notch信号进行研究。直到最近再生医学领域的科学家才开始研究它在重启成人发育过程中的关键调控作用。

    “Notch信号在成熟内耳中似乎并不活跃，”华盛顿大学的研究者指出：“这或许揭示了内耳无法再生新的耳毛细胞的原因。”

    目前研究者正在试图找到操控成人内耳Notch信号的方法，看是否能通过这种方式刺激听力和平衡器官的毛细胞再生。

（生物通：何嫱）

生物通原文出处推荐

doi: 10.1073/pnas.1002827107
Notch signaling specifies prosensory domains via lateral induction in the developing mammalian inner ear

Byron H. Hartman , Thomas A. Reh, and Olivia Bermingham-McDonogha

During inner ear morphogenesis, the process of prosensory specification defines the specific regions of the otic epithelium that will give rise to the six separate inner ear organs essential for hearing and balance. The mechanism of prosensory specification is not fully understood, but there is evidence that the Notch intercellular signaling pathway plays a critical role. The Notch ligand Jagged1 (Jag1) is expressed in the prosensory domains, and mutation of Jag1 impairs sensory formation. Furthermore, pharmacological inhibition of Notch in vitro during prosensory specification disrupts the prosensory process. Additionally, activation of Notch by cDNA electroporation in chick otocysts results in formation of ectopic sensory patches. Here we test whether Notch activity is sufficient for prosensory specification in the mouse, using a Cre-/loxP approach to conditionally activate the Notch pathway in nonsensory regions of the inner ear epithelia during different stages of otic vesicle morphogenesis. We find that broad ectopic activation of Notch at very early developmental stages causes induction of prosensory markers throughout the entire otic epithelium. At later stages of development, activation of Notch in nonsensory regions leads to induction of sensory patches that later differentiate to form complete ectopic sensory structures. Activation of Notch in isolated nonsensory cells results in lateral induction of Jag1 expression in neighboring cells and spreading of prosensory specification to the adjacent cells through an intercellular mechanism. These results support a model where activation of Notch and propagation through lateral induction promote prosensory character in specific regions of the developing otocy