中国科技大学PNAS文章发表癌症研究新成果

　　

近日来自中国科学技术大学、澳大利亚卡瓦特玛特纽卡斯尔医院、安徽医科大学和澳大利亚纽卡斯尔大学等机构的研究人员在国际权威学术期刊PNAS上联合发表了题为“MicroRNA-149*, a p53-responsive microRNA, functions as an oncogenic regulator in human melanoma”的研究论文，揭示了p53依赖型microRNA调控黑色素瘤发展的新机理。

文章的通讯作者是，中国科学技术大学生命科学学院的吴缅教授和澳大利亚卡瓦特玛特纽卡斯尔医院的张旭东教授。吴缅实验室的博士生金雷和胡汪来以及澳大利亚卡瓦特玛特纽卡斯尔医院的Chen Chen Jiang为这篇文章的共同第一作者。该项研究得到国家自然科学基金委、中科院以及科技部的资助。

p53被认为是迄今为止所发现的最为重要的肿瘤抑制因子，其活性受到磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等多种翻译后修饰调控。正常P53蛋白的生物功能好似“基因组卫士”，在G1期检查DNA损伤点，监视基因组的完整性。如有损伤，P53蛋白阻止DNA复制，以提供足够的使损伤DNA修复；如果修复失败，P53蛋白则引发细胞凋亡。过去的研究证实人类50%以上的肿瘤细胞中都发生了各种不同程度的突变。然而在黑色素瘤中，p53在多数情况下呈野生型，并且高量表达，并不具有抑制肿瘤的能力，甚至在某些药物作用下，p53还起到保护肿瘤的作用。p53在黑色素瘤中的这一“反常”现象长期困惑着这一领域的研究人员。

黑色素瘤在发生过程中长期伴随内质网压力的存在。在这篇文章中，研究人员通过表观遗传学研究手段发现p53通过直接上调一种非编码RNA——miR-149*表达，转而靶向糖原合成激酶3α（GSK-3α），从而最终导致了凋亡抑制蛋白Mcl-1的上调，使得黑色素瘤细胞更好地适应了内质网压力从而逃避了细胞凋亡。随后在小鼠体内试验中，研究人员证实抑制miR-149*可破坏黑色素瘤细胞的生存，抑制小鼠体内的黑色素瘤生长。对来自黑色素瘤临床患者的组织切片检测证实miR-149*呈高水平表达。

新研究发现揭示了一种p53依赖性的miR-149*介导的促黑色素瘤发生的新机理，对p53在黑色素瘤中无法发挥肿瘤抑制效应提供了合理的解释。此外，研究还确定了miRNA-149*可以作为一个潜在的治疗靶位，为黑色素瘤药物的研发指明了新方向。

生物通推荐原文摘要：

MicroRNA-149*, a p53-responsive microRNA, functions as an oncogenic regulator in human melanoma

The tumor suppressor p53 is activated in response to cellular stress to prevent malignant transformation by activation of the DNA repair machinery to preserve the cell, or by induction of apoptosis to eliminate the cell should the damage prove irrevocable. The gene encoding p53 frequently undergoes inactivating mutations in many human cancers, but WT p53 is often expressed at high levels in melanoma, which, as judged from the malignant nature of the disease, fails to act as an effective tumor suppressor. Here we show that p53 directly up-regulates microRNA-149* (miR-149*) that in turn targets glycogen synthase kinase-3α, resulting in increased expression of Mcl-1 and resistance to apoptosis in melanoma cells. Although deficiency in miR-149* undermined survival of melanoma cells and inhibited melanoma growth in a mouse xenograft model, elevated expression of miR-149* was found in fresh human metastatic melanoma isolates, which was associated with decreased glycogen synthase kinase-3α and increased Mcl-1. These results reveal a p53-dependent, miR-149*–mediated pathway that contributes to survival of melanoma cells, provides a rational explanation for the ineffectiveness of p53 to suppress melanoma, and identifies the expression of miR-149* as a mechanism involved in the increased expression of Mcl-1 in melanoma cells.

作者简介：

吴缅

教授，博士生导师。中科院****引进人才。 　　
1982年本科毕业于南京师范大学生物系，1984年获美国哥伦比亚大学生物化学硕士，1988年获哥伦比亚大学分子生物学博士，1988-1990美国哈佛大学细胞发育系的博士后。1991-1995新加坡大学生物学系担任助理教授。1996-1998新加坡中央医院神经内科基因治疗组高级研究员。2000年至今，中国科学技术大学生命科学学院“****”教授。在SCI杂志上共发表了论文50多篇，被国际同行引用超过1200次。Journal of Molecular and Cell Biology副主编，Acta Biochimica et Biophysica Sinica编委，科学通报编委。

 　　
主要研究兴趣： 　　
目前正从事肿瘤细胞凋亡的分子机理以及肿瘤基因治疗的基础研究。
(1)研究诱导/阻止肿瘤细胞凋亡的分子机理，主要研究的基因包括：Survivin、Smac/DIABLO、TRAIL/Apo2L、RIP3、Ad-E1B/19K；
(2)筛选新的促/抗凋亡因子和新的凋亡通路并阐明它们在细胞凋亡调控中的作用；
(3)利用细胞凋亡的机理探索治疗疾病的方法，例如：利用激活Caspase诱导细胞凋亡达到治疗某些传染性疾病，例如：丙肝和艾滋病。

张旭东教授

1986年毕业于山西医科大学，2001年获澳大利亚悉尼大学医学院医学博士学位。现任澳大利亚卡瓦特玛特纽卡斯尔医院（Calvary Mater Newcastle Hospital）高级医院科学家、肿瘤免疫室负责人和澳大利亚纽卡斯尔大学医学和公共卫生学院副教授,长期致力于黑色素瘤化疗抵抗及相关机制的研究工作，在肿瘤化疗抵抗及相关机制研究方面具有很深的学术造诣，先后以第一或通讯作者在Cancer Res、J Immunol等杂志发表论文50余篇(平均影响因子5.435,总引用数为1418次)。现为Cell Death Differ、Cancer Res、J Immunol等杂志的审稿专家。