青年学术带头人发新文章 解析疾病病理

　　

生物通报道：来自中科院上海生科院神经所突触生理学研究组的研究人员发现了酸敏感离子通道（ASICs）在缺血性神经元死亡中具体扮演的角色，为临床治疗缺血性中风提供了新的药物设计靶标，具有广泛的应用前景。这一研究成果公布在《Journal of Neuroscience》杂志上。

这项研究由博士后段波和博士研究生王宜之在徐天乐研究员的指导下共同完成的，徐天乐研究员曾荣获“张香桐青年神经科学家奖”，并入选了上海市优秀学科带头人，在神经科学研究领域获得了许多成果。

酸敏感离子通道（ASIC）广泛分布于中枢和外周神经元，是一类由细胞外质子（即氢离子）激活的阳离子通道（主要通透钠离子）。缺血性脑损伤是中风病人当中存在的一个主要问题。目前研究结果表明，酸敏感离子通道（ASICs）在缺血性神经元死亡中具有重要的作用，但其具体机制一直不清楚。

在这篇文章中，研究人员证实，内源性的精胺可以敏化ASIC1a，从而加剧缺血性神经元死亡。运用药物阻断ASIC1a或者敲除ASIC1基因，均可以显著的降低精胺所加剧的那部分损伤。机制方面，精胺存在的情况下，可大大降低质子与ASIC1的表观亲和力，从而显著的减缓ASIC1开放后的脱敏速度，同时极大的加速其再次开放的速度，而且可以使原本处在稳态脱敏状态中的通道恢复至可以激活的状态。因此，精胺存在时，在脑缺血时酸碱震荡的重复刺激之下，ASIC1会多次开放，造成大量钙离子流入，导致神经元死亡。在体缺血实验结果进一步表明，抑制内源性精胺的合成会明显抑制ASIC1介导的缺血性神经元死亡，说明内源性精胺在ASIC1介导的缺血性神经元死亡中具有关键作用。因此，这篇文章为临床治疗缺血性中风提供了新的药物设计靶标，具有广泛的应用前景。

徐天乐研究组长期致力于ASIC生理学以及结构与功能研究，曾经揭示ASIC在介导质子引起的神经损伤以及慢性痛中发挥重要作用。近年来，借助新解析的ASIC晶体结构，与药物所研究人员一起运用计算与功能分析相结合的方法，联合提出了ASIC质子门控动力学模型（PLoS Biol, 2009）。还采用电生理学和化学等多学科交叉的方法，发现ASIC不仅可以被质子激活，还可以被非质子配体激活。在中性pH条件下，非天然小分子配体GMQ作用于ASIC特异性的结构域，激活离子通道的开放，介导生物学效应。传统认为ASIC是神经元质子感受器，该项新发现揭示出ASIC还具有非质子感受功能，大大拓展了人们对ASIC通道生理功能的认识。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Extracellular Spermine Exacerbates Ischemic Neuronal Injury through Sensitization of ASIC1a Channels to Extracellular Acidosis

Ischemic brain injury is a major problem associated with stroke. It has been increasingly recognized that acid-sensing ion channels (ASICs) contribute significantly to ischemic neuronal damage, but the underlying mechanism has remained elusive. Here, we show that extracellular spermine, one of the endogenous polyamines, exacerbates ischemic neuronal injury through sensitization of ASIC1a channels to extracellular acidosis. Pharmacological blockade of ASIC1a or deletion of the ASIC1 gene greatly reduces the enhancing effect of spermine in ischemic neuronal damage both in cultures of dissociated neurons and in a mouse model of focal ischemia. Mechanistically, spermine profoundly reduces desensitization of ASIC1a by slowing down desensitization in the open state, shifting steady-state desensitization to more acidic pH, and accelerating recovery between repeated periods of acid stimulation. Spermine-mediated potentiation of ASIC1a activity is occluded by PcTX1 (psalmotoxin 1), a specific ASIC1a inhibitor binding to its extracellular domain. Functionally, the enhanced channel activity is accompanied by increased acid-induced neuronal membrane depolarization and cytoplasmic Ca2+ overload, which may partially explain the exacerbated neuronal damage caused by spermine. More importantly, blocking endogenous spermine synthesis significantly attenuates ischemic brain injury mediated by ASIC1a but not that by NMDA receptors. Thus, extracellular spermine contributes significantly to ischemic neuronal injury through enhancing ASIC1a activity. Our data suggest new neuroprotective strategies for stroke patients via inhibition of polyamine synthesis and subsequent spermine–ASIC interaction.

作者简介：

徐天乐，教授，博士生导师，1998年“****”入选者

1965年3月生，安徽省人。1987年毕业于第四军医大学，1994年11月至1995年11月为日本九州大学生理系中日联合培养博士生并于1996年获第四军医大学神经生物学博士学位。1996年9月至11月为日本九州大学生理系访问研究员。1997年8月至1999年8月受日本东京生化学研究会(TBRF)国际共同研究课题资助，在日本九州大学生理系从事博士后研究。其间因入选中国科学院“****”，提前于1999年1月回国。现任中国科学技术大学生命科学学院神经生物学与生物物理学系副主任，受体药理学实验室主任。

主要学术成绩：

创建了大鼠骶髓后连合核 (SDCN) 分离神经元标本和带活性突触终扣的SDCN分离神经元标本，开辟了从细胞和分子水平研究SDCN功能的新领域。发现了细胞内PKC能增强甘氨酸受体Cl-通道电流。1997年6月英国伦敦大学Smart教授在著名的Current Opinion in Neurobiology（1997; 7:358-367）杂志上撰写综述文章，详细介绍了这一发现。发现了细胞内Ca2+增强甘氨酸受体Cl-通道的功能，为深入研究Ca2+与抑制性氨基酸受体的功能可塑性提供了依据。发现了GABAA和甘氨酸受体“共调控”的电生理学证据，发展了有关GABA和甘氨酸在脊髓内共释放与共传递的理论。阐明了内脏痛中枢－－SDCN的谷氨酸受体功能的特异性，提出了关于谷氨酸受体在内脏痛和躯体痛中作用差异的推想。成功地利用穿孔膜片钳方法研究了受体对话(cross-talk)和受体跨膜信号转导，揭示了5-HT和NA在脊髓神经元水平发挥镇痛效应的新机制。