北京大学PNAS揭示p53新调控机制

　　

生物通报道  北京大学医学部基础医学院生物化学与分子生物学系朱卫国教授领导的科研小组近日在对p53的活性调控机制研究中取得重要成果，相关研究论文“Methyltransferase Set7/9 regulates p53 activity by interacting with Sirtuin 1 (SIRT1)”发表在国际生物学权威期刊《美国科学院院刊》（PNAS）上。

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p53是具有广泛抑癌作用的重要基因。在各种人体肿瘤中，高达50%以上的p53缺失或变异，所以，p53的研究在分子生物学、细胞生物学及肿瘤学界受到极大关注。p53通常依靠对其下游因子的激活或抑制来调节细胞的生长与凋亡，而p53本身的修饰则是维持其功能的主要原因之一。大量研究表明Sirtuin 1 (SIRT1)可通过对p53的去乙酰化作用在p53介导的应激反应中发挥关键性的作用。然而当DNA发生损伤时p53的乙酰化水平则通常会显著增高。长期以来科学家们对于应激反应过程中调控SIRT1–p53相互作用的机制并不是很清楚。

朱卫国教授长期从事DNA甲基化与组蛋白乙酰化对肿瘤细胞的抑癌基因及癌基因的表达及相互作用的研究。在国家杰出青年基金、“973”计划等科学基金的资助下，他领导的研究小组准确把握p53的乙酰化修饰这一前沿领域的突破口进行研究攻克，曾取得一系列重大的研究突破。

在这篇文章中，研究人员鉴别出了SIRT1的独特调控因子Set7/9，并在一系列体内和体外实验中证实Set7/9与SIRT1之间存在相互作用。研究人员发现在应对DNA损伤的过程中，细胞内Set7/9与SIRT1相互作用显著增强，从而抑制了SIRT1 与 p53的相互作用，导致p53乙酰化水平相应增高，p53介导的转录激活增强。在进一步的实验中，研究人员发现一个甲基化缺陷的SIRT1突变体维持了对p53活性的抑制功能。研究结果表明除甲基化作用依赖的机制，Set7/9还可通过SIRT1间接调控p53的功能。

新研究发现为阐明p53的活性调控模式及抑制肿瘤细胞生长的机制做出了积极贡献，对探索肿瘤防治新途径具有重要的学术意义和潜在的应用价值。

（生物通：何嫱）

作者简介：
朱卫国
教授，美国印第安纳大学及俄亥俄州立大学博士后及Research Scientist。2003年回国任北京大学生化与分子生物学系和肿瘤中心教授,博士生导师,表观遗传与组蛋白研究室负责人。国家杰出青年基金获得者。国家"973"计划、“863”计划及“蛋白质研究计划”子项目负责人。美国癌症学会会员，科学学会会员，放射生物学会会员，NY科学学会特聘会员,中国生化与分子生物学会会员，Journal of Biological Chemistry、Oncogene 、Clinical Cancer Research特约审稿人。

主要科研经历
2006年国家“863”、“蛋白质研究计划”子项目负责人 　　
2005年国家"973"计划子项目负责人. 　　
2004年中国国家杰出青年基金获得者. 　　
2003 年 3 月---- 北京大学医学部教授； 　　1
999年4月至 2003 年3 月：美国俄亥俄州立大学癌症研究所博士后, Research Scientist。主要从事DNA甲基化和组蛋白乙酰化方面的研究和肿瘤细胞的凋亡研究。 　　
1997年3月到1999年3月： 在美国印第安纳大学和OUHSC从事博士后工作。主要从事DNA甲基化和热休克及DNA损伤诱导的细胞凋亡方面的研究。 　　
1992年到1997年3月: 在日本九州大学医学部攻读博士学位。专业为肿瘤生物。主要从事热休克，蛋白酶抑制剂诱导的细胞凋亡方面的研究。

研究成果
多年来一直致力于表观遗传学调控基因表达，肿瘤分子生物学的研究，在去组蛋白乙酰化酶抑制剂对基因表达调控机制，DNA甲基化的发生与组蛋白修饰相互关系，核苷衍生物对DNA损伤以及p53功能研究及自噬和蛋白质降解等方面做出了一定的贡献，在国际主要生物与肿瘤学杂志如Nature等等上发表约50余篇文章。回国后以责任作者发表文章10余篇在Nature Cell Biology, Mol Cell Biol, J Biol Chem., PLoS ONE, 论文目前已被引用达近900余次。

研究方向
主要从事表观遗传学调控基因表达，肿瘤分子生物学（主要为p53方向）以及细胞自噬的研究。现有的课题主要有（1）去组蛋白乙酰化酶抑制剂对基因表达调控机制的研究（2）DNA甲基化的发生与组蛋白修饰相互关系的研究（3）核苷衍生物对DNA损伤的研究（4）p53功能研究及蛋白质降解方面的研究（5） 细胞自噬的分子机制的研究。