中国科技大学新研究成果登Nature子刊

　　

生物通报道  来自中国科学技术大学、美国宾夕法尼亚大学和南京大学的研究人员在一项新研究中揭示了肿瘤抑制因子p53在糖代谢中的作用机制，相关研究成果2月20日在线发表在国际著名学术期刊《自然细胞生物学》（（Nature Cell Biology））上。Nature Cell Biology并在同期以News and Views的形式对这一论文发表了题为“p53 guards the metabolic pathway less travelled”的长篇评论。

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论文的通讯作者为中国科技大学生命科学学院的吴缅教授和美国宾西法尼亚大学医学院的杨晓鲁教授。吴缅实验室的博士生江鹏和杜文静是论文的第一作者，目前，他们在美国宾夕法尼亚大学医学院任博士后研究。该研究得到基金委生命科学部、中科院以及科技部的资助。

p53是迄今为止细胞中最为重要的肿瘤抑制因子之一，它在细胞生长发育中的周期调控、DNA修复以及细胞凋亡等重要细胞过程中发挥着关键作用。近年来发现p53在细胞代谢，尤其在糖代谢中也起着重要作用。

在这篇文章中吴缅研究组和杨晓鲁实验室的研究人员发现了肿瘤抑制因子p53在调控磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway, PPP)中的作用机制。证明了p53可以与磷酸戊糖途径上的第一步反应的关键酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase， G6PD)相结合，并且抑制它的活性。

在正常情况下，p53参与阻止这一途径的进行，细胞中的葡萄糖因此被主要用于进行酵解和三羧酸循环；在p53发生突变或缺失的肿瘤细胞中，由于p53的突变使它失去与G6PD结合的能力和对G6PD的抑制，细胞中利用葡萄糖的另一代谢途径即磷酸戊糖途径因此加速进行，大量消耗葡萄糖，这一发现部分解释了自19世纪20年代末科学家所提出的Warburg现象（Warburg effect）。另外，由于PPP的加速，产生大量NAPDH及戊糖（DNA的组份原料），可以满足肿瘤细胞快速生长所需要的大量的DNA复制。

这一研究还第一次提出：p53除了具有转录活性外，还具有催化功能，它通过与底物瞬时结合，以”hit-and-run”的模式使G6PD酶的活性降低。

（生物通：何嫱）

原文摘要：
p53 regulates biosynthesis through direct inactivation of glucose-6-phosphate dehydrogenase

Cancer cells consume large quantities of glucose and primarily use glycolysis for ATP production, even in the presence of adequate oxygen1, 2. This metabolic signature (aerobic glycolysis or the Warburg effect) enables cancer cells to direct glucose to biosynthesis, supporting their rapid growth and proliferation3, 4. However, both causes of the Warburg effect and its connection to biosynthesis are not well understood. Here we show that the tumour suppressor p53, the most frequently mutated gene in human tumours, inhibits the pentose phosphate pathway5 (PPP). Through the PPP, p53 suppresses glucose consumption, NADPH production and biosynthesis. The p53 protein binds to glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), the first and rate-limiting enzyme of the PPP, and prevents the formation of the active dimer. Tumour-associated p53 mutants lack the G6PD-inhibitory activity. Therefore, enhanced PPP glucose flux due to p53 inactivation may increase glucose consumption and direct glucose towards biosynthesis in tumour cells.

作者简介：

吴缅
教授，博士生导师。中科院****引进人才。 　　
1982年本科毕业于南京师范大学生物系，1984年获美国哥伦比亚大学生物化学硕士，1988年获哥伦比亚大学分子生物学博士，1988-1990美国哈佛大学细胞发育系的博士后。1991-1995新加坡大学生物学系担任助理教授。1996-1998新加坡中央医院神经内科基因治疗组高级研究员。2000年至今，中国科学技术大学生命科学学院“****”教授。在SCI杂志上共发表了论文50多篇，被国际同行引用超过800次。Journal of Molecular and Cell Biology副主编，Acta Biochimica et Biophysica Sinica编委，科学通报编委。
 　　

主要研究兴趣： 　　
目前正从事肿瘤细胞凋亡的分子机理以及肿瘤基因治疗的基础研究。
(1)研究诱导/阻止肿瘤细胞凋亡的分子机理，主要研究的基因包括：Survivin、Smac/DIABLO、TRAIL/Apo2L、RIP3、Ad-E1B/19K；
(2)筛选新的促/抗凋亡因子和新的凋亡通路并阐明它们在细胞凋亡调控中的作用；
(3)利用细胞凋亡的机理探索治疗疾病的方法，例如：利用激活Caspase诱导细胞凋亡达到治疗某些传染性疾病，例如：丙肝和艾滋病。

主要在研课题：
1.国家自然科学基金委员会重点项目：“p53家族蛋白调控细胞代谢的机制研究” （31030046），2011.01-2014.12；
2.国家重点基础研究发展计划(科技部)：“恶性肿瘤非编码RNA相关蛋白的功能网络与调控机制的研究” （2010CB912804），2010.01-2014.12；
3.国家自然科学基金面上项目：“核仁蛋白B23和ARF在肿瘤发生中的功能研究” （30871290），2009.01-2011.12；
4.国家自然科学基金海外青年学者合作研究基金：“锌指蛋白Siva调控P53功能的分子机理” （30728003），2008.01-2010.12。