曹雪涛院士Nature Immunology发表研究成果

来自第二军医大学免疫学研究所、浙江大学医学院和中国医学科学院的研究成员在新研究中首次探讨了主要组织相容性复合物(MHC)Ⅱ类分子参与TLRs信号传导通路的作用方式，证实MHCⅡ类分子可通过维持激酶Btk持续激活的方式参与调控TLR触发的巨噬细胞天然免疫应答反应。相关研究论文于3月27日在线发表在国际著名期刊《自然免疫学》（Nature Immunity）上。

　　

    生物通报道  来自第二军医大学免疫学研究所、浙江大学医学院和中国医学科学院的研究成员在新研究中
首次探讨了主要组织相容性复合物(MHC)Ⅱ类分子参与TLRs信号传导通路的作用方式，证实MHCⅡ类分子可通过维持激酶Btk持续激活的方式参与调控TLR触发的巨噬细胞天然免疫应答反应。相关研究论文于3月27日在线发表在国际著名期刊《自然免疫学》（Nature Immunology）上。

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    领导这一研究的是第二军医大学免疫学研究所所长曹雪涛院士，其05年当选中国工程院院士，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外知名杂志发表论文上百篇。

    Toll样受体(TLRs)作为一种重要的模式识别受体,能够识别病源微生物的结构组分和代谢产物，构成机体免疫第一道防线。TLR信号转导对天然免疫及获得性免疫均具有重要的调节作用,揭示TLR信号转导机制对于阐明机体免疫反应产生的机理、寻找免疫调节治疗的新途径具有重要意义。一直以来科学家们对TLRs触发天然免疫应答反应的分子机制了解得并不是很清楚。

    在这篇论文中，研究人员探讨了MHCⅡ类分子参与调控TLR触发的巨噬细胞天然免疫应答反应的分子机制。他们在ELISA分析中证实MHC II类分子缺陷可下调巨噬细胞和树突状细胞中TLR信号激活的促炎细胞因子和I型干扰素表达，从而保护MHC II类分子缺陷的模型小鼠免于诱导的内毒素休克。在免疫印记分析中，研究人员发现MHCⅡ类分子缺陷抑制了TLR触发的巨噬细胞中MyD88和TRIF依赖的有丝分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK），NK-κB，IRF3和IRF3激活。在进一步的实验中，研究人员证实细胞内MHCⅡ类分子可通过辅刺激分子CD40与酪氨酸激酶Btk相互作用，从而维持Btk激活，进而通过激活的Btk与衔接蛋白分子MyD88和TRIF相互作用，从而参与激活TLR触发的巨噬细胞天然免疫应答反应。

    新研究第一次揭示了MHCⅡ类分子在抗原呈递功能之外，通过调控TLRs信号通路参与天然免疫反应的分子机制，新研究发现将帮助科学家们更深入地了解机体免疫反应发生的机理，并为寻找免疫调节治疗新途径指明了新方向。

（生物通：何嫱）

原文摘要：
Intracellular MHC class II molecules promote TLR-triggered innate immune responses by maintaining activation of the kinase Btk

The molecular mechanisms involved in the full activation of innate immunity achieved through Toll-like receptors (TLRs) remain to be fully elucidated. In addition to their classical antigen-presenting function, major histocompatibility complex (MHC) class II molecules might mediate reverse signaling. Here we report that deficiency in MHC class II attenuated the TLR-triggered production of proinflammatory cytokines and type I interferon in macrophages and dendritic cells, which protected mice from endotoxin shock. Intracellular MHC class II molecules interacted with the tyrosine kinase Btk via the costimulatory molecule CD40 and maintained Btk activation, but cell surface MHC class II molecules did not. Then, Btk interacted with the adaptor molecules MyD88 and TRIF and thereby promoted TLR signaling. Therefore, intracellular MHC class II molecules can act as adaptors, promoting full activation of TLR-triggered innate immune responses.

作者简介：
曹雪涛

男，1964年出生，教授，博士生导师，05年当选中国工程院院士。现任浙江大学医学院免疫学研究所所长、第二军医大学免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任。目前是中国免疫学会理事长，“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划医药生物技术领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Cell Mol Immunol杂志副主编、Cancer Immunol Immunother(IF4.3)、 Hematologia (IF5.0) 、Cancer Science (IF3.9)、Gene Therapy (IF4.8)、Eur J Immunol (IF4.8)、J Biol Chem （IF5.8）等杂志编委。

曹雪涛教授对树突状细胞（DC）的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗开展了比较系统深入的创新性基础研究和临床应用研究。发现了一种具有重要免疫调控功能的新型DC亚群，且发现成熟DC在基质作用下能进一步增殖和分化，论文发表于Nature Immunology；提出了DC的免疫调控新机制并发现其具有两类新的功能；从人DC cDNA文库中自主发现多条全长新基因并研究了其中20余条的功能，发现的10余种新分子获得HUGO命名；提出了免疫与基因治疗肿瘤的新途径并开展了其应用研究。以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外杂志发表论文136篇（影响因子>5分41篇），此外，与国内外学者合作在Nature Medicine等发表SCI收录论文10篇，论文被SCI他引1300余次。编写和共同主编专著3部，参编10部。第一完成人获国家自然科学二等奖1项（2003）、中华医学科技一等奖1项(2006) 、上海市自然科学一等奖1项(2006) 、上海市科技进步一等奖1项（2001）、军队科技进步一等奖1项（1998）、国家II类新药证书2个、获得授权的国家发明专利10项。指导的6名博士生获得全国百篇优秀博士论文。

研究方向：1）肿瘤免疫治疗，2）分子免疫学