中科院博导973项目发表最新成果

　　

生物通报道：来自中科院健康研究所等处的研究人员取得了间歇性低氧治疗心肌梗塞研究的新进展，为临床治疗心肌梗塞的手段提供了新的思路。这一研究成果公布在国际著名科技出版集团SpringLink旗下杂志《Basic Research in Cardiology》上。

领导这一研究的是健康所分子心脏学研究组杨黄恬研究员，第一作者是许伟青副教授，这项研究由许伟青副教授在健康所分子心脏学研究组攻读博士学位期间完成的。杨黄恬研究员早年毕业于南通医学院，之后获得日本山形大学医学部博士学位，目前任中科院上海生命科学院博士生导师。

心肌缺血及由此导致的心力衰竭是现代社会最常见疾病和主要致死病因。因此有效地改善缺血性心肌损伤导致的收缩功能抑制和局限心肌梗塞面积，对减低病死率、改善急性缺血复灌后细胞的存活和心肌功能进而控制慢性心力衰竭的发生和发展至关重要。间歇性低氧（Intermittent hypobaric hypoxia，IHH)预适应已被证明可有效改善心肌缺血/复灌后的损伤，但尚未涉及其是否具有治疗心肌梗塞作用这一更有实用价值的问题。

在这篇文章中，研究人员在以往的研究基础上，发现在大鼠心肌梗塞后，给予14和28天IHH处理，能明显改善心梗后心脏收缩功能、阻止左心室腔扩张、改善冠脉流量、并有效减少心梗面积和抑制心肌间质胶原纤维增生。这些治疗作用可能与IHH减少心梗后心肌细胞凋亡和上调心肌组织内血管内皮生长因子表达并进而促进梗塞周围微血管生成有关。研究结果表明IHH对心肌梗塞具有明显的治疗作用并能改善心梗后心室重构，这为临床治疗心肌梗塞的手段提供了新的思路。

杨黄恬研究组获得过多项成果，其中就包括胚胎干细胞早期分化过程研究成果，这一成果揭示了胚胎干细胞分化过程中的凋亡活动与胚层分化命运决定之间的关联和其调控新机制，对于干细胞研究具有重要意义，具体内容请见走在最前沿 中国科学家突破干细胞分化观点。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Therapeutic effect of intermittent hypobaric hypoxia on myocardial infarction in rats

Intermittent hypobaric hypoxia (IHH) preconditioning protects the heart against ischemic injuries. However, little is known about the therapeutic effect of IHH on myocardial infarction (MI). The aim of this study was to test whether IHH treatment influences infarct size and cardiac performance after MI. Seven days after sham operation or left anterior descending coronary artery ligation, male Sprague–Dawley rats were randomly exposed to normoxia or one 6-h period each day of IHH (5,000 m) for 14 and 28 days. Echocardiography analysis showed that IHH significantly reduced left ventricular (LV) dilation and improved cardiac performance after 14- or 28-day treatment compared with MI-normoxic groups. The improvement of LV function was further confirmed in isolated perfused MI-IHH hearts. Such protection was associated with attenuated infarct size, myocardial fibrosis, and apoptotic cardiomyocytes. IHH treatment also enhanced coronary flow and phosphorylation of heat shock protein 27 in both sham and MI groups compared with the control groups. In addition, IHH increased the capillary density and vascular endothelial growth factor expression in peri-infarcted zones compared with sham-IHH and MI-normoxic groups. Our data demonstrated for the first time that IHH treatment exerts a therapeutic effect on MI by attenuating progressive myocardial remodeling and improving myocardial contractility. IHH treatment might provide a unique and promising therapeutic approach for ischemic heart diseases.

作者简介：

杨黄恬
研究员 研究组长

学习经历

1978-1982 南通医学院 医学学士
1985-1988 苏州医学院 医学硕士
1992-1994 日本山形大学医学部 医学博士

工作简历

1982－1985 南通医学院 药理教研室助教
1989－1992 南通医学院 药理教研室讲师
1992－1997 日本山形大学医学部药理教研室客座研究员、助手
1997－2001 美国国立卫生研究院/老年研究所（NIH/NIA）心血管研究室/分子心脏学室访问学者
2000－至今 中科院上海生命科学院/上海交通大学医学院 健康科学研究所研究员、课题组组长
2003－2004 中科院上海生命科学院/上海交通大学医学院 健康科学研究所所长助理
2005－至今 中科院上海生命科学院/上海交通大学医学院 健康科学研究所副所长

荣誊(证书、称号、会员)

1990 中华医学会心血管病学会会员
1992-1993 日本世川医学奖学金
1993-1995 日本Weihala奖学金
1993 日本药理学会会员
2000 中国科学院“****”
2000 中华医学会高原医学分会委员会委员
2001 NIH 研究者优秀研究奖
2001 国际心脏研究学会中国分会会员
2001 上海生理学会理事
2003 中国生理学会理事
2003 中国细胞生物学学会会员
2004 国际心脏研究学会中国分会执委会委员
2004 中国病理生理学会心血管专业委员会执委会委员
2004 上海市科教系统“三八红旗手”


主要成果

证明了心肌存在着不同密度和亲和力的a1肾上腺素受体亚型和内皮素受体亚型，揭示了其耦联的IP3信号通路调控心肌收缩力的分子机制；
建立了Ca2+ 释放通道ryanodine受体2基因剔除小鼠模型和胚胎干细胞系， 向心肌细胞和神经元体外分化、及成体干细胞体外分化的体系和分析手段，从基因水平直接证明了心肌ryanodine受体参与了心肌细胞搏动频率的调控，提示了该受体在心律失常和心脏卒死中的重要性。
研究组建立了研究胚胎和成体干细胞、尤其是胚胎干细胞向心肌细胞及神经细胞分化的一系列平台；揭示了由胚胎干细胞分化的不同发育期心肌细胞的基因表达和功能特征；利用心肌ryanodine受体剔除的胚胎干细胞，证明了肌浆网在胚胎干细胞早期分化的心肌细胞对Ca2+信号和收缩功能的关键调控作用，为移植胚胎干细胞分化的心肌细胞治疗心肌梗塞的可能性提供了实验依据；利用基因的突变并结合药理学研究策略，探讨了胚胎干细胞向心肌细胞和神经细胞分化及成体干细胞向心肌细胞分化的调控因素和基因及胚胎干细胞移植对心肌梗塞的治疗作用和可能的机制。

在发现间歇性低氧可有效对抗致死性Ca2+超载导致的心肌损伤的基础上，结合分子生物学、细胞生物学、基因工程、生化、生理、药理学研究手段及基因芯片和蛋白质组学分析方法，对其抗心肌缺血的保护作用机制和调控在提出了新发现，揭示了转录因子、应激蛋白的新功能和肌浆网Ca2+调控蛋白及Ca2+调蛋白激酶的保护作用。这些发现不仅对深入认识低氧适应的内在的细胞分子基础和对应激的防御体系有重要的科学价值， 也为探讨防治缺血性心肌损伤的新靶点和治疗方式提供了实验依据。