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生物通报道：来自中科院上海生命科学研究院营养研究所，南京大学的研究人员在之前研究的基础上，取得了亮氨酸缺乏调节胰岛素敏感性方面的新机制。这一研究成果公布在国际期刊《Diabetes》杂志上。

领导这一研究的是营养研究所的郭非凡研究员，其2001年获得日本东京大学神经生化学博士，之后在美国从事博士后研究工作，2007年聘为中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所研究员，入选****。

胰岛素抵抗是许多代谢性疾病如2型糖尿病和非酒精性脂肪肝的共同特征。缓解胰岛素抵抗的方法主要有改善生活习惯和药物治疗等。目前，人们开始关注改变膳食中微量营养素的含量来缓解胰岛素抵抗。

在前期研究中，郭非凡等发现亮氨酸这一必需氨基酸的缺乏能够使小鼠胰岛素分泌减少但血糖浓度维持不变。这一现象暗示了亮氨酸缺乏可以提高机体的胰岛素敏感性。郭非凡研究员指导的博士研究生肖斐等分别在细胞和动物水平证实了这一假设。他们发现，亮氨酸缺乏是通过激活 GCN2 (General Control Nonderepressible)和下调mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) /S6K1 来增强胰岛素敏感性的。此外，AMPK (AMP-activated protein kinase) 也参与这一过程。

这项研究揭示了GCN2在调节胰岛素敏感性方面的新功能，并且为缓解胰岛素抵抗提供了一种可能的方式。

郭非凡研究组主要从事生化和分子细胞生物学方法，在细胞和动物水平阐明遗传和营养调节的诸如肥胖、2型糖尿病和脂肪肝等代谢疾病的发生发展的分子机制及营养干预的可能性。目前研究集中在中枢神经系统和外周组织对亮氨酸缺乏引起的脂肪代谢异常的调控。

原文摘要：

Leucine Deprivation Increases Hepatic Insulin Sensitivity via GCN2/mTOR/S6K1 and AMPK Pathways

OBJECTIVE We have previously shown that serum insulin levels decrease threefold and blood glucose levels remain normal in mice fed a leucine-deficient diet, suggesting increased insulin sensitivity. The goal of the current study is to investigate this possibility and elucidate the underlying cellular mechanisms.

RESEARCH DESIGN AND METHODS Changes in metabolic parameters and expression of genes and proteins involved in regulation of insulin sensitivity were analyzed in mice, human HepG2 cells, and mouse primary hepatocytes under leucine deprivation.

RESULTS We show that leucine deprivation improves hepatic insulin sensitivity by sequentially activating general control nonderepressible (GCN)2 and decreasing mammalian target of rapamycin/S6K1 signaling. In addition, we show that activation of AMP-activated protein kinase also contributes to leucine deprivation–increased hepatic insulin sensitivity. Finally, we show that leucine deprivation improves insulin sensitivity under insulin-resistant conditions.

CONCLUSIONS This study describes mechanisms underlying increased hepatic insulin sensitivity under leucine deprivation. Furthermore, we demonstrate a novel function for GCN2 in the regulation of insulin sensitivity. These observations provide a rationale for short-term dietary restriction of leucine for the treatment of insulin resistance and associated metabolic diseases.

作者简介：

郭非凡 
 
简历：
2001年获得日本东京大学神经生化学博士。2001—2005年分别在美国明尼苏达州立大学和哈佛大学医学院Beth Israel Deaconess医学中心从事博士后研究工作； 2005—2007年任美国宾州州立大学研究助理教授。2007年聘为中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所研究员；现任中科院上海生命科学研究院营养科学研究所糖尿病研究团队的研究员，博士生导师，课题组组长；主要是通过生化和分子细胞生物学方法，在细胞和动物水平阐明遗传和营养调节的诸如肥胖、2型糖尿病和脂肪肝等代谢疾病的发生发展的分子机制及营养干预的可能性。目前研究集中在中枢神经系统和外周组织对亮氨酸缺乏引起的脂肪代谢异常的调控。该研究将为肥胖、 2型糖尿病和脂肪肝的营养学干预和治疗提供依据和可能。入选中科院****，也曾或美国内分泌学会奖和甲状腺学会奖。