Nature新闻：拟人小鼠用于药物开发

　　

生物通报道  在动物模型中进行实验药物的临床前测试在一定程度上依赖于科研人员对药物在人体内安全有效代谢情况的预测能力。但是小鼠和人类的药物代谢的差异常常让这类在临床实验中例行进行的评估变得具有挑战性。

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近日由麻省理工学院的生物医学工程师Sangeeta Bhatia领导的一个科研小组利用组织工程技术开发出了具有人工肝脏的“拟人”小鼠模型，这一小鼠模型或可在将来用于优化人类药物的开发。这一研究成果在线发表在7月11日的《美国科学院院刊》上。

“这是我们第一次在实验室成功构建出稳定的肝脏移植物，”论文的作者之一，生物医学工程师Alice Chen说。

这些人工肝脏是科研人员在实验室中用人肝细胞制造的。研究人员将人体肝细胞、人体肝脏内皮细胞与小鼠成纤维细胞放在一起生长，并给予它们促使细胞合成和维持功能所需的化学信号分子。随后研究人员把这些细胞封装到一个聚合物骨架中，将这种“肝脏”移植到了小鼠的皮下或体腔。

作者们报告说，当这些肝脏有效移植过去后，数周时间内这些小鼠就展现出了人类肝脏的功能，包括人类蛋白质的合成及人类药物代谢。此外，研究人员还用这种人工肝脏制造出了功能性人类药物代谢酶，帮助监测了人类代谢物的代谢谱，并且帮助了对药物之间的毒性相互作用的建模。

“科学家们过去曾成功构建具有大量人类肝脏细胞的小鼠模型。他们将人类细胞注射入小鼠体内从而形成了包含人和小鼠两种种属肝细胞的嵌合肝，然而这一过程通常需要经历数月的时间。利用新技术，我们仅在不到2周的时间内就制造出了人工肝脏，”Alice Chen说。

新型人工肝脏具有的另一个优势在于它不会受到小鼠免疫系统的攻击。“我们可以通过调整聚合物孔径的方法确保小鼠免疫细胞无法轻易地接近人工肝中的人类细胞，”Alice Chen说：“这使得人工肝脏能够广泛地适用于任何的小鼠品系，并可在数周内对其进行功能检测，解决了嵌合肝仅局限地适用于免疫缺陷性小鼠的问题。”

最后，研究人员表示他们希望能将这项新技术广泛运用到安全、廉价的药物开发中去，从而帮助在人类临床试验前分析出药物可能存在的毒性作用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Humanized mice with ectopic artificial liver tissues

“Humanized” mice offer a window into aspects of human physiology that are otherwise inaccessible. The best available methods for liver humanization rely on cell transplantation into immunodeficient mice with liver injury but these methods have not gained widespread use due to the duration and variability of hepatocyte repopulation. In light of the significant progress that has been achieved in clinical cell transplantation through tissue engineering, we sought to develop a humanized mouse model based on the facile and ectopic implantation of a tissue-engineered human liver. These human ectopic artificial livers (HEALs) stabilize the function of cryopreserved primary human hepatocytes through juxtacrine and paracrine signals in polymeric scaffolds. In contrast to current methods, HEALs can be efficiently established in immunocompetent mice with normal liver function. Mice transplanted with HEALs exhibit humanized liver functions persistent for weeks, including synthesis of human proteins, human drug metabolism, drug–drug interaction, and drug-induced liver injury. Here, mice with HEALs are used to predict the disproportionate metabolism and toxicity of “major” human metabolites using multiple routes of administration and monitoring. These advances may enable manufacturing of reproducible in vivo models for diverse drug development and research applications.