胡红雨JBC文章解析蛋白研究新成果

　　

生物通报道  近日来自上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的研究人员在新研究中阐明了异常谷氨酰胺延伸的亨廷顿蛋白和mRNA剪接因子HYPA相互作用的结构基础和生物学效应。相关研究论文于2011年7月15日发表在国际学术期刊《生物化学杂志》（The Journal of Biological Chemistry，JBC）上。

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领导这一研究的是上海生科院生物化学与细胞生物学研究所胡红雨研究员，其研究组主要研究方向是蛋白质错误折叠、淀粉样积聚和降解作用的分子机制及与神经退行性疾病的关系。
       
亨廷顿舞蹈症是一种常染色体显性神经组织退行性疾病。患者的症状包括运动、认知以及记忆功能的丧失。亨廷顿舞蹈症是由huntingtin基因的CAG三核苷酸重复序列延伸引起的。至今所发现的多聚谷氨酰胺类神经退行性疾病有九类，其中亨廷顿舞蹈症的研究最多。已知的致病原因包括转录异常，泛素降解系统功能削弱，线粒体代谢紊乱等。目前已经鉴定出与亨廷顿蛋白相互作用的蛋白质有上百种，其中一类为mRNA剪接因子，这类蛋白质和异常亨廷顿蛋白的相互作用方式及其所引起的生物学效应还不清楚。
    
HYPA 蛋白是mRNA剪接小体U1复合物中的一员，它含有两个WW结构域，这类结构域主要识别蛋白质的多聚脯氨酸丰富区。而亨廷顿蛋白的N端含有一段约40个残基的脯氨酸丰富区。博士生江亚军等人在该课题组以前研究工作对于亨廷顿蛋白与SH3或WW结构域相互作用的基础上 (Gao-YG, et al., Structure, 2006, 14: 1755-1765）, 利用NMR结构生物学、分子生物学和细胞生物学等方法研究表明亨廷顿蛋白的脯氨酸丰富区与HYPA蛋白的双WW结构域相互作用依赖于多聚谷氨酰胺的长度，且两个WW结构域具有协同作用的效应。在细胞中，HYPA蛋白选择性地与谷氨酰胺延伸的亨廷顿蛋白相互作用，而不与正常的亨廷顿蛋白相互作用。因此，HYPA蛋白被滞留在细胞质中，从而影响了其在前体mRNA剪切过程中发挥的作用，使细胞核内前体mRNA剪切效率大大降低，选着性剪接的模式也发生了改变。该研究提示这可能是新发现的亨廷顿舞蹈症的另一种发病机制。
        
该项研究工作是与北京国家生物医学分析中心颜贤忠课题组合作完成的。得到了国家科技部、基金委 、中国科学院的经费支持。

此外，近期来自美国佛罗里达中央大学Ella Bossy-Wetzel教授领导的一个研究小组在对亨廷顿氏舞蹈症的研究中也获得了突破性的发现，研究人员在对患者的皮肤细胞及死后脑组织样本进行检测时发现了在亨廷顿氏舞蹈病发病过程中起关键性作用的蛋白，新研究发现将帮助科学家们更深入了解亨廷顿氏舞蹈病的发病机制，并为亨廷顿氏舞蹈病患者的治疗带来了新希望。这一研究论文发布《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。

（生物通：何嫱）
 
作者简介：

胡红雨

研究员，研究组长，博士生导师

个人简介：
1987年毕业于复旦大学生物系，1990年复旦大学化学系硕士学位，1993年获中科院上海生化所博士学位。1993-1994年任中科院上海生化所助研，1994-1996年在香港科技大学生化系做博士后研究。1996-2000年任中科院上海生化所副研究员，2000年6-12月在美国康涅狄格大学医学中心NMR结构生物学实验室做访问学者。2001年起任中科院上海生化与细胞所研究员。2002年10月-2003年4月香港科技大学生化系访问学者。2004年9月-12月美国Scripps研究所分子与实验医学系访问学者。2005年起，国际刊物Protein & peptide Letters和Acta Biochem. Biophys. Sinica编委(Editorial Board Member)。

研究方向：蛋白质错误折叠和降解作用

研究工作：

蛋白质错误折叠、淀粉样积聚和降解作用的分子机制及与神经退行性疾病的关系。神经退行性疾病(如帕金森症)的发生与神经细胞内的蛋白质的错误折叠、异常积聚和包涵体形成有关。本课题组着重研究神经退行性疾病相关的蛋白质的错误折叠、淀粉样积聚和生物降解作用的分子机制。在结构信息基础上，结合生物化学和分子生物学的实验结果理解蛋白质错误折叠、淀粉样化积聚和生物降解的效应及与神经退行性疾病发生的联系。用核磁共振和其它结构分析法解析蛋白质异常积聚和生物降解过程中的蛋白质或特定结构域的空间结构和这些蛋白质间的相互作用以及生物功能。感兴趣的三个方向：(1) 与帕金森症相关的alpha-突触核蛋白的结构转换、淀粉样积聚和分子识别的机制，抑制alpha-突触核蛋白异常积聚的化合物及抑制作用机理；(2) 泛素-蛋白酶体降解途径中蛋白质相互作用的NMR结构基础及生物功能；(3) 神经退行性疾病相关的蛋白质质量控制。