F1000推荐七大癌生物学研究论文

　　

生物通报道  “F1000（Faculty of 1000 Medicine）”又名“千名医学家”，是由美国哈佛大学和英国剑桥大学等全世界2500名国际顶级医学教授组成的国际权威机构。其中近期最受关注的七篇癌生物学论文如下：

答简单问卷，免费索取罗氏“地高辛(DIG)系统技术操作指南”

1.“急性癌症”的成因

英国科学家找到了“急性癌症”的形成原因：细胞内的染色体发生“爆炸”破坏了DNA，从而让人有可能在短时间内患上癌症。

传统理论认为癌症是人体经历成千上万次的细胞突变后，慢慢演化的结果。但英国著名的疾病研究机构桑格研究所的新发现推翻了这种看法。这暗示了不管人们怎么努力保持身体健康，也不能保证命运不会拿他们开玩笑。同时还说明了为什么有些人在体检时根本没发现癌症痕迹，但数月后突然就被诊断患上这种疾病了。

桑格学院的科学家是通过研究750个肿瘤的遗传缺陷后得出以上结论的。其中大部分的案例都与传统理论相符，染色体的损坏是常年累积的结果。然而，其中至少有1/40的肿瘤不符合“标准模式”，有的染色体似乎是在一夜之间遭到破坏的。

P.J. Stephens et al., "Massive genomic rearrangement acquired in a single catastrophic event during cancer development," Cell, 144:27-40, 2011.

2.着丝粒装配的关键因子

染色体正常分离到两个子细胞中是保证有丝分裂正常进行的重要基础，而染色体的正常分离与着丝粒结构和功能、纺锤体检验点监控机制等有着密切的关系。CENPs蛋白是着丝粒组装和功能发挥的基本组成单位，它们在细胞分裂间期或分裂期定位在着丝粒上，共同参与着丝粒的组装并影响其功能的正确行使。在这篇文章中，研究人员证实两种DNA结合蛋白CENP-C 和 CENP-T可以CENP-A非依赖性形式参与内源及异位着丝粒组装，研究结果表明这两种蛋白为脊椎动物着丝粒装配提供了受到严格调控的平台。

K.E. Gascoigne KE, et al., “Induced ectopic kinetochore assembly bypasses the requirement for CENP-A nucleosomes,” Cell, 145:410-22, 2011.

3. 乳腺癌耐药新靶点

来自解放军军事医学科学院国家生物医学分析中心，解放军总医院等处的研究人员发现炎症调控CUEDC2在乳腺癌细胞中过量表达导致了乳腺癌患者对内分泌治疗产生耐药，并深入了CUEDC2诱发耐药的全新机制，这对于指导临床治疗具有重要意义。这一研究公布在5月份的《NatureMedicine》在线版上，引起了多方关注，中央也进行了重点报道，称这一研究将解决长期困扰乳腺癌患者的耐药性问题。

据报道，乳腺癌作为女性发病率最高的恶性肿瘤之一。近10年来，中国主要城市乳腺癌发病率增加了37%，全国则以3%至4%的水平呈逐年上升趋势。此外，中国乳腺癌高峰发病年龄集中在45～55岁，比世界平均水平早10～15年左右。

由于多数乳腺癌是雌激素依赖的恶性肿瘤，因此内分泌治疗成为乳腺癌患者得以长期的重要手段之一。其中，他莫西芬是目前应用最广泛的乳腺癌内分泌治疗药物，通过与体内雌激素竞争性结合雌激素受体而肿瘤细胞的生长。但是，乳腺癌治疗中存在的耐药问题大大影响了他莫西芬的乳腺癌临床疗效，是导致乳腺癌临床治疗失败的主要原因之一。因此阐明耐药机制已成为乳腺癌治疗的一个亟待解决的重要科学问题。

针对这一世界性难题，张学敏教授带领的课题组和解放军总医院韦立授带领的课题组通力合作，充分利用中国丰富的临床病例资源，开展医学研究，从多个层次研究导致乳腺癌对内分泌治疗产生耐药的机制，阐释了相关的信号转导及其调控过程，发现了导致乳腺癌耐药的新标志物，为克服乳腺癌耐药提供了原创性的药物新靶点和治疗新思路。

Pan, X. et al. Elevated expression of CUEDC2 protein confers endocrine resistance in breast cancer. Nature Med. 17, 708–714 (2011)

4. cyclin D1的双重作用

近日来自美国达纳—法尔博癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的科学家们在新研究中发现了肿瘤关键蛋白cyclin D1的新作用机制，这一研究发现为开发出高效的广谱肿瘤放射性治疗策略指明了新方向。

cyclin D1是一种重要的致癌基因，过去的研究证实在乳腺癌、结肠癌、淋巴瘤、黑色素瘤、前列腺癌等多种癌症类型中均有cyclin D1的高水平表达。正常情况下Cyclin D1作为细胞周期限速的控制因子，对细胞生长进行调控。当cyclin D1发生突变或是受到外源生长信号过度激活时，便会导致细胞周期失控以及细胞异常增殖。在新研究中，研究人员发现cyclin D1在肿瘤治疗耐受中发挥了重要的作用。cyclin D1参与帮助癌细胞快速修复了放射治疗引起的DNA损伤，从而导致了治疗耐受。

为了揭示cyclin D1在人类癌细胞中的详细作用机制，Jirawatnotai在四种癌细胞中分离出cyclin D1蛋白，并筛查了与之发生相互作用的蛋白。通过一系列实验，研究人员筛选出了132个互作蛋白，其中大部分与细胞周期调控相关。然而让研究人员感到意外地是，他们发现cyclin D1结合到了一群DNA修复蛋白上，其中最重要的就是RAD51蛋白。过去的研究证实RAD51蛋白在DNA损伤后的修复过程中发挥关键的作用。在随后的试验中，研究人员证实cyclin D1与RAD51一起被招募到了DNA的损伤位点。

“这是一个令我们感到惊喜的发现，”Jirawatnotai说：“研究结果表明除了细胞周期调控，cyclin D1还具有另一个功能即参与损伤DNA的修复，”在另一组实验中， Jirawatnotai利用RNA干扰(RNAi)技术显著降低癌细胞中的cyclin D1水平，他发现细胞的DNA修复能力与cyclin D1呈现了密切的相关性。在小鼠实验中，研究人员证实相对于过表达cyclin D1的癌细胞，cyclin D1水平受到抑制的癌细胞注入小鼠体内后生成的肿瘤对放射更敏感。

一直以来，科学家们都认为cyclin D1主要的作用是促使癌细胞增殖。因而目前在临床试验中运用的cyclin D1靶向化合物都是针对性抑制癌细胞增殖。新研究结果表明靶向cyclin D1有可能能够提高人类肿瘤对放射的敏感性。这一研究发现或将推动开发出更多的cyclin D1靶向药物提高肿瘤治疗效应。

A function for cyclin D1 in DNA repair uncovered by protein interactome analyses in human cancers

5. Cdc45的进化

Cdc45蛋白是在真核生物DNA复制中起关键性作用的因子，然而长期以来科学家们对于其酶活性及相关机制并不是很清楚。在这篇文章中，研究人员利用一种生物信息学方法证实Cdc45是原核生物同源重组及错配修复蛋白RecJ的直系同源物，表明Cdc45有可能具有与RecJ相似的功能。

L. Sanchez-Pulido and C.P. Ponting, “Cdc45: The Missing RecJ Ortholog in Eukaryotes?” Bioinformatics, Jun 8. [Epub ahead of print], 2011.

6.Cdk1底物特异性动力学研究

这篇文章揭示了细胞周期关键调控因子Cdk1是通过不断改变它的底物特异性从而实现与多种不同类型的cyclin蛋白之间的相互作用的。

M. Kõivomägi et al., “Dynamics of Cdk1 Substrate Specificity during the Cell Cycle,” Mol. Cell, 42:610-23, 2011.

7.染色体的延长与压缩

在这篇文章中，研究人员在酵母细胞中发现当最长的染色体延长45%的长度时，细胞分裂后期染色体压缩程度更深。研究人员还证实纺锤体中央区、Aurora-Ipl1激酶1以及组蛋白H3磷酸化（ Ser10）参与调控了这一反应。研究结果表明细胞分裂后期纺锤体有可能主要是作为一个标尺调节了染色体的压缩，促进了染色体分离。

G. Neurohr, et al., “A midzone-based ruler adjusts chromosome compaction to anaphase spindle length,” Science, 332:465-8, 2011.

“Faculty of 1000 Biology”创办于2002年1月，是一种在线科研评价系统，其推荐原则立足于论文本身的科学意义而非发表在什么杂志上。该系统根据全球2300多名资深科学家的意见，提供对近期发表的生物科学论文的快速评论，目的是帮助广大科研人员遴选和发现有价值的研究工作。该机构专家根据论文对当前世界生物医学和临床实践的贡献程度和科学价值，每年对全球SCI文章总数不足千分之二的优秀精品医学论文进行推荐和点评，并赋予“F1000论文”称号向医学界推荐，涵盖了医学各个学科，是一项很高的学术荣誉。

（生物通：何嫱）