裴端卿教授最新Cell子刊文章

来自中科院广州生物医药与健康研究院的裴端卿教授在iPS研究领域成果颇丰，近期针对诱导多能干细胞iPSCs的一个重要问题，发表了题为“Order from chaos: single cell reprogramming in two phases”的文章，点评了关于iPS重编程阶段的新成果。

　　生物通报道：来自中科院广州生物医药与健康研究院的裴端卿教授在iPS研究领域成果颇丰，近期针对诱导多能干细胞iPSCs的一个重要问题，他与另外一位研究人员发表了题为“Order from chaos: single cell reprogramming in two phases”的文章，点评了关于iPS重编程阶段的新成果。

多能干细胞(Pluripotent stem cell，Ps)是当前干细胞研究的热点和焦点。它可以分化成体内所有的细胞，进而形成身体的所有组织和器官。因此，多能干细胞的研究不仅具有重要的理论意义，而且在器官再生、修复和疾病治疗方面极具应用价值。但是过去认为多能干细胞只能从人胚胎中获得。2007年，美国和日本科学家发现，应用人和鼠的正常皮肤细胞，导入KLF4、OCT4、SOX2和C-MYC四种基因，即可由正常体细胞转化成多能干细胞。这种基因诱导而产生的多能干细胞称为诱导多能干细胞(iPs)，除了皮肤细胞，其他体细胞也可以产生iPs。

由此今年刚刚公布的诺贝尔生理/医学奖就授予了英国科学家约翰·戈登（John B. Gurdon）和日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka），获奖理由就是他们证明了“成熟细胞可被重编程恢复多能性”。

可以说多能干细胞研究和应用将会成为21世纪最伟大的医学生物学成就之一。然而，iPS从研究理论走向临床应用还有很艰难的路要走。现阶段，iPS临床应用所遭遇的瓶颈是：1.诱导转化成iPS的效率过低。2. C-MYC 和KLF4两基因具有致癌性。iPS所面临的这两个问题是制约iPS临床应用的最大问题。

针对重编程效率这一问题，已有许多科学家取得了进展，近期来自麻省理工的研究人员鉴定出新的基因标记物，从而可能有助于提高重编程效率，并允许科学家们预测哪些经过基因修饰的细胞将成功地变成多能性的干细胞。

以往的研究都是在大群细胞中观测基因表达改变，而并非所有实际上重编程的细胞，使得难于找出参与这一过程的基因。而这项最新研究对小鼠胚胎成纤维细胞(embryonic fibroblast)进行重编程，然后在重编程过程的几个不同阶段，测量48个已知或者据推测参与多能性的基因表达水平，因此研究人员可以对产生iPSC的细胞、没有产生iPSC的细胞和只发生部分重编程的细胞的基因表达谱进行比较。

一旦重编程完成(所需时间在32到94天)，研究人员就寻找仅在最终变成iPSC的细胞中表达的基因，他们在最终变成iPSC的细胞中，鉴定出4个基因在这个过程的初始阶段——大约在导入重编程基因之后的6天，就开始表达，这4个基因为Esrrb,Utf1,Lin28和Dppa2，它们控制着参与多能性的其他基因转录。研究人员也发现几个之前被人们认为参与多能性的分子标记物，在只部分发生重编程的细胞中是有活性的，这提示着这些标记物是没有用的。

除此之外，研究人员还开发了一种基因相互作用的新模式，可操控细胞朝着多能性转变。以前人们一直认为重编程是一种随机的过程，也就是说一旦四个重编程基因过表达，那么它们是否激活正确的基因从而让一个特定的细胞变成iPSC，将纯粹是个概率的问题。

这项研究意义重大，裴端卿教授指出，“iPS细胞的生成，之前被认为是部分随机生成具有多能性的细胞，而这一研究改变了这种观点，他们通过单细胞分析，发现了一种随机的早期和分层后期阶段，从而揭示出了可变重编程策略。”

（生物通：万纹）

原文摘要：

Order from chaos: single cell reprogramming in two phases

The generation of induced pluripotent stem cells (iPSCs) is considered to be stochastic with a minute fraction of cells becoming pluripotent. Recently in Cell, Buganim et al. (2012) changed this view using single cell analyses to reveal a stochastic early and hierarchical late phase, with implications for productive alternative reprogramming strategies.

作者简介：

裴端卿
博士
中国科学院广州生物医药与健康研究院

现任中国科学院广州生物医药与健康研究院院长，教授，国家“863计划”生物医药领域专家， 国家中长期科技发展纲要“生殖与发育”重大研究计划专家，国家基金委杰出青年。目前承担获国家自然科学基金重点项目，国家973项目，中科院知识创新基金多项； 担任生物化学杂志（Journal of Biological Chemistry）编委，细胞研究杂志（Cell Research）编委，亚太干细胞网络执委，广州干细胞与再生医学技术联盟理事长。其代表性学术成果发表在Nature，Cell stem cell, PNAS, JBC 等国际期刊上，共计70多篇论文，引用达3000余次.