PNAS：揭开DNA修复之谜

　　

生物通报道：英国谢菲尔德大学的科学家揭示了DNA碱基修复的精密机制，有望帮助医生们判断患者DNA碱基损伤的情况，并预测患者患特定癌症的风险。这项开创性的研究发表在美国国家科学院院刊PNAS上。

由谢菲尔德大学化学系Dr David Williams领导的这项研究，发现了蛋白识别DNA碱基损伤的具体机制，这种损伤如果不进行及时修复，就有可能引发癌症。“蛋白负责执行生存所需的日常功能，如果DNA碱基受到了破坏就会影响相关蛋白的功能，甚至导致癌症。”Dr Williams说。

腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶，DNA的这四种碱基序列中含有生命所需的所有信息。DNA中的特定碱基序列即基因，负责指导和调控蛋白合成。每天人们都会从环境和饮食中接触到一些化学物质，例如大量食用加工肉制品或者处于充满香烟烟味的环境都会摄入烷化剂。烷化剂能够对DNA碱基做出化学修饰，并最终导致产生无功能的蛋白甚至引发癌症。

好在人们体内还有大量的DNA修复蛋白，它们负责找到并修复DNA碱基中的损伤。因此可能导致严重后果的DNA碱基损伤在我们体内其实很少见，通常一百万碱基中只有一两个碱基受损甚至更少。在这样的情况下要定位受损碱基无异于大海捞针。

谢菲尔德大学、曼彻斯特大学和Scripps研究所的科学家们针对鸟嘌呤转变为O6-烷基鸟嘌呤的DNA损伤进行了研究，这类损伤在结肠或肠癌中特别普遍。“在人体中由烷基转移酶负责修复这种损伤，它能够简单逆转使其重新恢复成为鸟嘌呤，”Dr Williams说。

研究人员发现，烷化损伤会改变DNA碱基上的电荷分布，而Alt1蛋白（Alkyltransferase-like protein）的一个正电荷精氨酸侧链能够检测DNA碱基上的电荷分布从而发现这种损伤，更令人振奋的是Alt1蛋白能够检测所有已知类型的O-烷基鸟嘌呤。研究人员相信，许多其他DNA修复蛋白也可能采用这种识别方式来检测DNA的碱基损伤。

研究人员指出，Alt1可以用于人体组织活检来检测和定量特定O6-烷基鸟嘌呤的水平，可用于临床诊断患者患结肠癌等疾病的风险。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Alkyltransferase-like protein (Atl1) distinguishes alkylated guanines for DNA repair using cation–π interactions

Alkyltransferase-like (ATL) proteins in Schizosaccharomyces pombe (Atl1) and Thermus thermophilus (TTHA1564) protect against the adverse effects of DNA alkylation damage by flagging O6-alkylguanine lesions for nucleotide excision repair (NER). We show that both ATL proteins bind with high affinity to oligodeoxyribonucleotides containing O6-alkylguanines differing in size, polarity, and charge of the alkyl group. However, Atl1 shows a greater ability than TTHA1564 to distinguish between O6-alkylguanine and guanine and in an unprecedented mechanism uses Arg69 to probe the electrostatic potential surface of O6-alkylguanine, as determined using molecular mechanics calculations. An unexpected consequence of this feature is the recognition of 2,6-diaminopurine and 2-aminopurine, as confirmed in crystal structures of respective Atl1-DNA complexes. O6-Alkylguanine and guanine discrimination is diminished for Atl1 R69A and R69F mutants, and S. pombe R69A and R69F mutants are more sensitive toward alkylating agent toxicity, revealing the key role of Arg69 in identifying O6-alkylguanines critical for NER recognition.