Science回顾： 50年谜题前世今生

　　

生物通报道  50年前科学家们第一次提出了关于蛋白质折叠的问题，寻求这一问题的答案使得研究人员开创出一个完全独立的研究领域，推动超级计算机、新材料和药物发现取得重大的进展，帮助我们认识了生命的基本过程，包括所谓的“蛋白质折叠疾病”如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和II型糖尿病等。

在11月23日《科学》（Science）杂志发表的一篇综述文章中，美国纽约州立石溪大学的研究人员回顾了“蛋白质折叠”这一50年谜题所取得的进展。石溪大学Louis和Beatrice Laufer物理和定量生物学中心的Ken Dill和Justin MacCallum描述了科研人员团体是如何应对那时没有明显回报、非常基础科学性的一个巨大的挑战性问题的。

研究人员在这篇题为“The Protein Folding Problem, 50 Years On”论文中写道：“蛋白质折叠是一种典型的基础科学。一直以来没有特定的商业目标，然而其附带收益是广泛且深远的。

“我们知道蛋白质折叠快速是因为随意的热运动引起的构象改变会导致朝着天然结构能量下滑。折叠在整体上被描述成一个漏斗样的图像。有了已知结构大型蛋白质数据库（Protein Data Bank），预测蛋白质结构比早期认为可能的更为成功。半个世纪前一开始提出的三个基本科学问题现在已经发展成为了一个完全独立的蛋白质物理科学研究领域

1962年Max Perutz和John Kendrew因确定球状蛋白结构的开创性工作被授予诺贝尔化学奖，今年是50周年纪念。他们的研究工作为结构生物学奠定了基础，也向人们提出了如何借助物理原理来解释蛋白质结构的问题。结构生物学是指根据蛋白质和其他生物分子的结构来阐明分子水平生物学机制。

从Perutz和Kendrew发现两种蛋白质的结构以来，有近8万种蛋白质结构被揭示。当Perutz和Kendrew无法弄懂蛋白质分子折叠结构与它的序列之间的关系时便出现了蛋白质折叠“问题”。从此，科学家们对了解蛋白质折叠的“密码”抱着极大的兴趣：到底一串给定的氨基酸是如何形成蛋白质特异的球状（“天然”）结构的呢？

蛋白质是生物细胞中执行基本功能的分子——例如转换食物促进生长，修复DNA分子和受损细胞部件，实现肌肉运动，转导大脑信号以及眼中光线。人类有大约有2万种不同的蛋白质分子类型。每种蛋白执行一种不同的功能。蛋白质完成这样一系列强有力化学功能的能力源自一种特异的化学结构和功能准则，即每种蛋白质的折叠。蛋白质是像珍珠项链一样的微型的珠串，这些珠状的组件就是氨基酸。氨基酸有20种不同的类型。蛋白质折叠的原理就是将不同的氨基酸序列串在一起使得不同的蛋白质分子以非常特异但又各不相同的方式形成球状，导致了它们极为不同的功能。

蛋白质折叠问题是三个互相关联的谜题：什么是折叠密码？蛋白质如何在几分之一秒内从细胞中找到一种天然结构（一个大海捞针的问题）？以及我们可以开发出一种计算机方法发现来自大量现在已知的氨基酸序列的蛋白质新结构吗？

Laufer 中心主任和物理化学著名教授Dill 以及Laufer中心初级研究员MacCallum描述了所有三个方面取得的巨大进步。他们详述了这一工作取得的一些重要的附带回报，这在那时是完全没有预料到的，包括开发IBM Blue Gene计算机和分布式网格计算（distributed-grid computing）等发现新药物的计算机技术，更深入地了解了生物学的分子机制，深入了解了蛋白质原子间相互作用，以及一种新型的非常有前景的多聚物材料“折叠体”（foldamers）。

Dill和MacCallum认为起初一个令人注目的基础科学问题现在变成了一个完整的理论和实验方法领域，许多的问题现在只获得了少数的答案，却生成了更多的问题。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The Protein-Folding Problem, 50 Years On

The protein-folding problem was first posed about one half-century ago. The term refers to three broad questions: (i) What is the physical code by which an amino acid sequence dictates a protein’s native structure? (ii) How can proteins fold so fast? (iii) Can we devise a computer algorithm to predict protein structures from their sequences? We review progress on these problems. In a few cases, computer simulations of the physical forces in chemically detailed models have now achieved the accurate folding of small proteins. We have learned that proteins fold rapidly because random thermal motions cause conformational changes leading energetically downhill toward the native structure, a principle that is captured in funnel-shaped energy landscapes. And thanks in part to the large Protein Data Bank of known structures, predicting protein structures is now far more successful than was thought possible in the early days. What began as three questions of basic science one half-century ago has now grown into the full-fledged research field of protein physical science.