吕志民博士Nature子刊揭示癌症新机制

　　

生物通报道  由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们领导的一个研究小组在多形性胶质母细胞瘤细胞系和小鼠模型中证实代谢性蛋白丙酮酸激酶M2 (PKM2)通过磷酸化作用和核易位促进了肿瘤Warburg效应。研究成果发表在11月25日的《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。

领导这一研究的是德克萨斯大学MD安德森癌症中心肿瘤医学部神经肿瘤学系以及分子与细胞肿瘤学系副教授吕志民（Zhimin Lu）博士。其早年毕业于泰山医学院，曾因突出的研究成果获得美国儿童脑肿瘤基金会奖、中国科学院王宽诚基金会奖、美国德州安德森肿瘤中心Peter Steck 青年科研工作者奖等奖项，迄今在Nature、PNAS、JBC等国际著名期刊上发表论文30余篇。

迅速生长的组织中细胞代谢调节（如胚胎或肿瘤）不同于正常成熟细胞。通过糖酵解，癌细胞比其他细胞以更高的效率吸收葡萄糖并产生能量和快速生长。正常细胞只有在缺氧的情况下进行糖酵解，而肿瘤细胞即使在不缺氧的情况下也优先进行糖酵解，消耗更多的葡萄糖和产生更多的乳酸，这就是著名的Warburg效应。

过去的研究证实PKM2在这一过程的最后一个阶段发挥关键作用。当细胞受到生长因子信号刺激时，可导致PKM2活性抑制，促使糖酵解过程发生改变，导致葡萄糖分解产物累积，最终刺激癌细胞生长。但直到目前为止对于PKM2的这一分子作用机制仍不是很了解。

在这篇文章中，研究人员证实在EGFR激活后，ERK2会通过ERK2的对接槽（docking groove）直接与PKM2 Ile 429/Leu 431结合，并在Ser 37位点磷酸化PKM2。磷酸化的PKM2 Ser 37招募PIN1实现PKM2顺反异构化，促进PKM2结合importin α5并易位至细胞核。在细胞核中PKM2充当了β-catenin的辅激活因子诱导c-Myc表达，导致了GLUT1、LDHA上调，以及以正反馈环形式调控PTB依赖的PKM2表达。在小鼠中采用核易位缺陷性突变体(S37A)替换野生型PKM2，他们证实可阻断EGFR促进的Warburg效应以及脑瘤形成。此外，人类胶质母细胞瘤样品中研究人员证实PKM2 Ser 37磷酸化水平与的EGFR和ERK1/2活性有关。

这些结果表明PKM2通过磷酸化作用和核易位促进了肿瘤Warburg效应，PKM2的细胞核功能对于肿瘤形成起极其重要的作用。

（生物通：何嫱）

生物通原文摘要：

ERK1/2-dependent phosphorylation and nuclear translocation of PKM2 promotes the Warburg effect

Pyruvate kinase M2 (PKM2) is upregulated in multiple cancer types and contributes to the Warburg effect by unclear mechanisms. Here we demonstrate that EGFR-activated ERK2 binds directly to PKM2 Ile 429/Leu 431 through the ERK2 docking groove and phosphorylates PKM2 at Ser 37, but does not phosphorylate PKM1. Phosphorylated PKM2 Ser 37 recruits PIN1 for cis–trans isomerization of PKM2, which promotes PKM2 binding to importin α5 and translocating to the nucleus. Nuclear PKM2 acts as a coactivator of β-catenin to induce c-Myc expression, resulting in the upregulation of GLUT1, LDHA and, in a positive feedback loop, PTB-dependent PKM2 expression. Replacement of wild-type PKM2 with a nuclear translocation-deficient mutant (S37A) blocks the EGFR-promoted Warburg effect and brain tumour development in mice. In addition, levels of PKM2 Ser 37 phosphorylation correlate with EGFR and ERK1/2 activity in human glioblastoma specimens. Our findings highlight the importance of nuclear functions of PKM2 in the Warburg effect and tumorigenesis.

作者简介：

吕志民
现为美国德克萨斯大学M. D. Anderson肿瘤中心, 肿瘤医学部, 神经肿瘤学系、分子与细胞肿瘤学系，副教授。
 
教育背景：
1986年毕业于泰山医学院医学专业，获医学学士学位（M.D. ），1998年于美国纽约市立大学研究生院与大学中心分子生物、细胞生物学与发育生物学获博士学位（Ph. D），1999年1月至2003年9月在美国加州萨尔克生物研究所进行博士后研究工作。

工作经历：
1986年至1992年于中国山东省青岛市医院工作，2003年9月至2007年8月于美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心分子遗传学系任助理教授，2003年9月至 2009年任美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心, 肿瘤医学部, 神经肿瘤学系助理教授；2007年9月至2009年任美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心, 肿瘤医学部, 分子与细胞肿瘤学系助理教授；2009至今任美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心, 肿瘤医学部, 神经肿瘤学系、分子与细胞肿瘤学系副教授。并担任国内外多所高等院校博士生、博士后导师，

学术活动：
2006至今任脑肿瘤中心实验科学委员会会员，2007年任Bridge基金特设评论员，2008年任靶向治疗研究基金中心特设专家。2009年至今任德州大学生物医学科学研究生院肿瘤生物学计划，留学生入学委员会(GSBS)委员。目前还担任美国微生物学会、美国神经肿瘤学学会会员.

获奖情况：1997年获纽约市立大学亨特学院Beatrice Goldstein Konheim 生命科学类研究生奖学金，1999年获萨尔克先锋奖，2000年获加州乳腺癌研究计划博士后基金，2004－2006年获美国德州安德森肿瘤中心研究基金，2004年获Charlotte Geyer基金会奖，2005年获美国儿童脑肿瘤基金会奖，2005年获中国科学院王宽诚基金会奖，2007年获脑肿瘤学会（BTS）基金会奖，2007－2009年获美国德州安德森肿瘤中心研究基金，2007年获Phi Beta Psi 联谊会研究资助奖，2008年获美国德州安德森肿瘤中心Peter Steck 青年科研工作者奖

科研情况（最近5年所获研究基金）：
已完成基金项目7项，基金总额达49万余美元；在研基金项目共3项，其中包括一项美国国立卫生研究院/美国国立癌症研究所（NIH/NCI）RO1研究基金，在研基金总额达159万；目前正在申请基金项目：美国癌症联合会基金一项，总额达96万美元。

发表论文与著作：
lu博士迄今在美国科学院院刊（PNAS）、Journal of Biological Chemistry（JBC）、Mollecular Cell Biology、Acta Academiae Medicinae Sinicae、oncogene、nature等国际著名刊物上发表论文30余篇，并参编书籍两部。