《Science》找回Notch缺失的拼图

　　

生物通报道  Notch信号通路帮助决定了许多细胞的细胞命运、分化和增殖能力。然而它是如何完成这些任务的，一直以来是一个待解的谜题。

由贝勒医学院与德克萨斯儿童医院Jan和Dan Duncan神经学研究所的研究人员领导的一个研究小组发现了关键的一片拼图——Notch受体中一个特异结构域（受体的一部分）对决定受体结合特异配体起至关重要的作用。这一发现为研究人员提供了一个分子把手，未来可基于它对这一关键蛋白开展研究。相关论文在线发表在《科学》（Science）杂志上。

在各种类型的癌症和许多人类疾病中都见到有Notch信号错误调控。通过结合两个配体家族Serrate和Delta，Notch受体可得到激活。由于不同的配体会对依赖环境的信号激活产生不同的影响，了解Notch识别Serrate和Delta的机制至关重要。大多数Notch受体都是由EGF repeats（表皮生长因子样重复序列）构成。以往的研究表明关键在于这些重复序列之中。

Shinya Yamamoto是贝勒医学院发育生物学项目主任、分子和人类遗传学以及神经科学教授Hugo Bellen 博士实验室博士后研究人员，发育生物学项目的前研究生。Yamamoto 说：“我们并不知道Notch上大部分的EGF repeats的功能。目前有36个EGF repeats。一些需要结合两个配体家族，而另一些只需要结合一种。”事实上，在一些伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）常染色体显性脑动脉病（一种遗传性卒中疾病）患者，Alagille综合征（一种累及肝脏、心脏、眼睛和其他器官的遗传性疾病）患者，以及主动脉疾病和鳞状细胞癌患者中都发现存在这些重复序列突变。

在对果蝇的研究中，Yamamoto和同事们筛查了Notch的突变等位基因，将焦点放在了一种他们命名为Jigsaw的突变上，这一突变定位于EGF repeat 8。具有这种突变的果蝇胸部刚毛正常，但翅膀则存在缺陷。他们证实Notch基因显示Serrate而非Delta结合能力缺陷。他们还证实具有相似突变的小鼠Notch2不能对哺乳动物Serrate同系物Jagged做出反应发送信号。

Yamamoto说：“结构生物学家现在获得了一个分子把手，利用它来开始调查原子水平上配体选择性的分子基础。其他人有可能将EGF repeat 8视作是小分子和单克隆抗体一种有潜力的药物靶点。”

生物通推荐原文摘要：

A Mutation in EGF Repeat-8 of Notch Discriminates Between Serrate/Jagged and Delta Family Ligands

Notch signaling affects many developmental and cellular processes and has been implicated in congenital disorders, stroke, and numerous cancers. The Notch receptor binds its ligands Delta and Serrate and is able to discriminate between them in different contexts. However, the specific domains in Notch responsible for this selectivity are poorly defined. Through genetic screens in Drosophila, we isolated a mutation, Notchjigsaw, that affects Serrate- but not Delta-dependent signaling. Notchjigsaw carries a missense mutation in epidermal growth factor repeat-8 (EGFr-8) and is defective in Serrate binding. A homologous point mutation in mammalian Notch2 also exhibits defects in signaling of a mammalian Serrate homolog, Jagged1. Hence, an evolutionarily conserved valine in EGFr-8 is essential for ligand selectivity and provides a molecular handle to study numerous Notch-dependent signaling events.