基因治疗里程碑，Glybera开启新时代

　　

生物通报道  基因治疗领域曾有一段漫长而令人沮丧的历史，因早期的安全问题被迫停止它的临床开发。在2003年中国批准世界首个基因治疗10年后的的今天，这一策略重返了欧洲。

上周（11月2日）欧盟正式批准了uniQure公司的Glybera。Glybera是利用病毒载体将编码一种脂质加工酶的DNA传递给由于基因突变导致缺乏功能拷贝的患者。这一治疗适用于具有严重症状如危及生命的胰腺炎发作的患者，将于2013年底开始在欧洲出售。

“该产品获批是一个真正的里程碑事件，”宾夕法尼亚大学和费城儿童研究医院儿科医生Katherine High说。它标志着根据欧洲和美国所采用的监管标准，第一次判定一种基因治疗“安全、有效，适用于人类临床使用”。

生物技术公司Genzyme 基因治疗研究和开发负责人Sam Wadsworth 说：“对于患有罕见遗传疾病的人，这是一个重要的时刻。一种新的治疗形式已经开启。”Wadsworth密切关注Glybera的获批过程，他期望Glybera获得批准将为包括Genzyme公司在内开发中的其他基因治疗铺平道路。

基因治疗的概念相对简单：查明由突变基因导致的疾病，利用起作用的拷贝来替换缺陷基因以纠正疾病。病毒载体是一条将新基因导入感染细胞的简易途径。但是这一策略可能会有风险。逆转录病毒载体可将它们的基因整合到宿主基因组中，导致基因治疗诱发白血病。1999年，一个名为Jessie Gelsinger的少年在采用这一策略治疗肝病时，治疗所用的腺病毒载体引起机体严重的免疫反应从而导致其死亡。

uniQure公司开发的Glybera是用于治疗罹患一种称作脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD）的罕见脂质加工疾病的患者，每100万人中有1-2人受累。LPLD是由于脂蛋白酯酶（LPL）基因功能丧失性突变所引起，LPL对于饮食长链脂肪酸代谢至关重要。通常，这些长链脂肪酸被包装到甘油三酯中，帮助将脂类从肠运送到其他组织，随后LPL将甘油三酯分解为细胞能够处理的大小。在LPLD患者体内，LPL不能分解甘油三酯。因此，细胞吸收饮食脂肪不良，使其仍然停留在血液中。“就像你将半升的奶油倾倒到血液中，”uniQure公司首席执行官Jörn Aldag说。

LPLD患者胰腺炎反复发作，非常的痛苦，有时通常以少量安全形式分泌的消化酶会一次激活，开始消化胰腺和周围组织，从而危及生命。LPLD患者还有着异常高的血脂水平，使得他们易患早发性糖尿病和动脉粥样硬化。目前，这一疾病只能够通过严格限制高脂饮食进行控制。

Glybera利用一种腺相关病毒（AAV）将一个功能性的LPL基因拷贝传递给骨骼肌。北卡罗来纳大学教堂山分校基因治疗中心主任Jude Salmuski 曾在上世纪80年代初创先利用AAV作为基因治疗载体。Salmuski 说AAV有几个特性，使得它成为一种有吸引力的基因治疗载体。AAV DNA很少整合到宿主基因组中，减少了基因整合的促癌性突变风险。相反的是，AAV可以潜藏，作为染色体外DNA片段继续存在。此外，由于AAV对人类是不致病的，“我们无需移除致病元件将其变为一种载体。”

为了利用这种AAV载体，Glybera的开发这着移除了病毒基因，用治疗DNA替换了96%的AAV基因组。这一治疗DNA由LPL基因和来自其他病毒的启动子和调控元件组成。他们还添加了将载体引导至骨骼肌的蛋白质。

在两项II/III期临床试验中，LPLD患者的大腿肌肉接受了一系列的注射，随后数周给予免疫抑制药物减弱对病毒衣壳的免疫反应——Gelsinger的最终死亡原因。在注射12周后，治疗成功地降低了血液中甘油三酯水平，在之后长达2年的时间大大减低了胰腺炎发病率。谢布鲁克大学大学内分泌科医生André Carpentier说患者甚至可以放松饮食限制，也帮助提高了生活质量。更为重要的是，迄今只报道了一次值得关注的副作用——引起了发烧，但在12个小时内便会消除。

Aldag说获得欧洲药品管理局批准证明Glybera是安全有效的，其呈现极小的致瘤和免疫原性风险。UniQure正在申请获得美国食品和药物管理局的批准，并计划将Glybera带到韩国、以色列和南美的国家。

研究人员希望Glybera获得批准为其他治疗打响头炮。其他针对血友病、视网膜变性的AAV基因治疗还在开发中，针对帕金森氏症和肌营养不良的基因治疗也进入了临床试验。

Samulski 说：“直觉上，它将使得下一个基因治疗获批变得更容易。整个社会都了解了评估和调控新药的过程。”

（生物通：何嫱）

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