复旦大学石雨江、徐彦辉教授Cell子刊新文章

　　

生物通报道  近日来自复旦大学、布莱根妇女医院和哈佛大学医学院的研究人员在新研究中揭示了一种组蛋白去甲基化调控的新机制，相关论文发表在12月20日的《分子细胞》（Molecular cell）杂志上。

来自复旦大学生物医学研究院的石雨江（Yujiang Geno Shi）教授和徐彦辉（Yanhui Xu）教授为这篇论文的共同通讯作者。前者是是表观遗传学领域的知名教授，实验室主要从事表观基因遗传，癌症表观遗传等方面的研究。后者主要研究生物大分子发挥功能的分子机制和结构基础，尤其是针对和人类疾病密切相关的重要蛋白质及蛋白质复合物。

随着研究的深入，科学家发现DNA序列不是唯一的遗传信息，除了基因组DNA外，还有大量遗传学信息调控着基因的表达，称之为表观遗传信息。表观遗传是指DNA序列不发生变化的情况下，基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。

通过组蛋白氨基末端残基的翻译后修饰对染色体结构和基因转录进行调控，是目前表观遗传学研究领域的重要部分。组蛋白修饰是发生在染色体组成成分--组蛋白上的修饰，主要有甲基化(me)、乙酰化(Ac)、磷酸化(P)、泛素化，ADP-核糖基化等修饰方式。其中，组蛋白甲基化修饰比较复杂，可以发生在赖氨酸或是精氨酸上，而且每个修饰位点可以有不同的甲基化修饰状态。根据修饰位点以及修饰状态的不同，甲基化修饰可以激活或抑制基因转录，从而参与正常生理如个体发育、胚胎干细胞定向分化等过程，同时也参与病理如癌症的形成和发展。

组蛋白去甲基化酶(去除组蛋白甲基化的酶)的研究是表观遗传研究领域的前沿性学科, 自2004年发现第一个组蛋白去甲基化酶LSD1以来，目前共发现了六类组蛋白去甲基化酶，然而对于组蛋白去甲基化酶的催化活性调控机制仍知之甚少。

在这篇文章中，研究人员鉴别并确定了NPAC/GLYR1的特征，证实作为组蛋白去甲基化酶LSD2/KDM1b的特异性辅因子刺激了H3K4me1和H3K4me2去甲基化。此外，他们还确定了单独的LSD2，LSD2与有或无组蛋白H3肽段的NPAC连接区（linker region）形成的复合体的晶体结构，分辨率分别为2.9, 2.0和2.25 Å。这些晶体结构以及进一步的生物化学特征鉴定证实了NPAC的一个十二肽（残基214225）是它的辅因子活性的最小功能单位，从而揭示了NPAC刺激LSD2催化H3K4去甲基化，其内在辅因子活性的潜在分子机制以及结构决定子。

新研究确立了一个辅因子直接调控组蛋白去甲基化的模型，对于我们了解以催化活性为基础的表观遗传调控具有重要影响。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

LSD2/KDM1B and Its Cofactor NPAC/GLYR1 Endow a Structural and Molecular Model for Regulation of H3K4 Demethylation

Dynamic regulation of histone methylation represents a fundamental epigenetic mechanism underlying eukaryotic gene regulation, yet little is known about how the catalytic activities of histone demethylases are regulated. Here, we identify and characterize NPAC/GLYR1 as an LSD2/KDM1b-specific cofactor that stimulates H3K4me1 and H3K4me2 demethylation. We determine the crystal structures of LSD2 alone and LSD2 in complex with the NPAC linker region in the absence or presence of histone H3 peptide, at resolutions of 2.9, 2.0, and 2.25 Å, respectively. These crystal structures and further biochemical characterization define a dodecapeptide of NPAC (residues 214225) as the minimal functional unit for its cofactor activity and provide structural determinants and a molecular mechanism underlying the intrinsic cofactor activity of NPAC in stimulating LSD2-catalyzed H3K4 demethylation. Thus, these findings establish a model for how a cofactor directly regulates histone demethylation and will have a significant impact on our understanding of catalytic-activity-based epigenetic regulation.

作者简介：

石雨江

博士，教授，复旦生物医学研究院表观遗传学中心PI

1990年毕业于武汉大学生物系，获理学学士学位。2000年毕业于美国佛罗里达大学，获博士学位。2000年—2005年在美国哈佛大学从事博士后研究。2005年起在哈佛大学医学院担任Assistant Professor。已发表SCI论文20余篇。

徐彦辉

博士，研究员，博士生导师，“浦江人才计划”,国家“重大科学研究计划”项目课题负责人。1999年清华大学生物科学与技术系获学士学位， 2004年清华大学生物科学与技术系获博士学位，2004-2007在普林斯顿大学分子生物学系做博士后。2008年在复旦大学生物医学研究院组建结构生物学实验室，先后任职副研究员，研究员。

主要研究方向

我们的研究目标是综合利用结构生物学，生物物理和生物化学等手段，深入理解生物大分子发挥功能的分子机制和结构基础，尤其是针对和人类疾病密切相关的重要蛋白质及蛋白质复合物，包括：染色质组装和修饰的调控机制，肿瘤发生信号转导通路，药物先导化合物的设计和筛选等。