石雨江教授最新Cell解析关键蛋白

　　

生物通报道：来自哈佛医学院布莱根妇女医院（BWH），加拿大多伦多大学，复旦大学等处的研究人员发表了题为“Tet3 CXXC Domain and Dioxygenase Activity Cooperatively Regulate Key Genes for Xenopus Eye and Neural Development”的文章，发现了Tet3在调控靶基因表达，以及胚胎发育方面的重要作用，并指出了其中的关键作用位点和机制，相关成果公布在Cell杂志上。

文章的通讯作者之一是布莱根妇女医院，复旦生物医学研究院表观遗传学中心PI石雨江教授，石教授是表观遗传学领域的知名教授，实验室主要从事表观基因遗传，癌症表观遗传等方面的研究。

Tet (Ten-Eleven Translocation)家族具有双加氧酶的性质，能以诱导DNA去甲基化的方式调控基因的表达。在高等生物中比较普遍的DNA修饰方式主要是胞嘧啶甲基化，生成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC），这一过程就是通过Tet家族双加氧酶转化成另外一种修饰形式：5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）。这些表观遗传学修饰也被称为DNA的第5种，和第6种碱基。

随着表观遗传学研究的深入，这些修饰形式被发现参与了细胞系分化，以及癌症发生过程，因此受到了科学家们的关注。然而其在基因调控，以及胚胎发育过程中的功能，和作用机制，科学家们还并不清楚。

在这篇文章中，研究人员以非洲爪蟾作为实验对象，发现了非洲爪蟾的Tet3在早期眼部和神经系统的发育过程中，扮演了重要的角色，而这种作用是通过直接调控一组关键发育基因实现的。

Tet3具有5mC羟化酶活性，能调节靶基因启动子上的5mC/5hmC状态。研究人员通过生化和结构研究进一步证明，Tet3的CXXC结构域就是其特异性作用的靶位点。而且研究人员也发现这种酶的活性，以及CXXC结构域对于Tet3的生物学功能都具有重要意义。

因此研究人员认为这些研究结果都证明了Tet3是一个转录调节因子，并揭示出了一种新作用机制——5mC羟化酶，与Tet3的DNA结合活性共同发挥作用，调控靶基因的表达，以及胚胎的发育。

今年石教授研究组还在Cell上发表了另外几篇文章，其中就有两篇文章指出了 5-hmC（5-羟甲基胞嘧啶）和DNA羟化酶TET1对于黑色素瘤，乳腺癌和前列腺癌的发生发展，预后和治疗中的重要意义。

研究发现了基因组中一种特殊化学标记的缺失与黑色素瘤发生之间的新关联，指出了黑色素瘤这种致死疾病的一种新型标记物，为皮肤癌的诊断、治疗和预防提供帮助。在正常生成色素的皮肤细胞，以及良性痣细胞（ mole cells）的DNA中存在的某些生化元件，却在黑色素瘤细胞中缺失。皮肤细胞失去这些甲基化基团——5-hmC，就是恶性黑色素瘤的一个重要指标，同样他们也在黑色素瘤后期阶段以及临床上也都发现了这种缺失。

而且更为重要的是，研究人员在临床前研究中实现了黑色素瘤生长的逆转——当研究人员将负责5-hmC合成的酶引入到缺乏生化酶的黑色素瘤细胞中的时候，他们发现癌细胞停止了生长。

从理论上说，要修复实际DNA序列中引发癌变的突变很难，而这项研究通过修复已有生化缺陷——不是DNA序列，而是DNA结构外部元件，可以逆转肿瘤细胞的生长，这为医学界提供了一种值得期待的黑色素瘤新治疗方法。癌症是一种遗传性疾病，比如直接影响到DNA序列的永久缺陷。而这一研究成果通过DNA周围结构（也就是表观遗传学），实现了逆转，这是癌症研究领域的一个热门焦点。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Tet3 CXXC Domain and Dioxygenase Activity Cooperatively Regulate Key Genes for Xenopus Eye and Neural Development

Ten-Eleven Translocation (Tet) family of dioxygenases dynamically regulates DNA methylation and has been implicated in cell lineage differentiation and oncogenesis. Yet their functions and mechanisms of action in gene regulation and embryonic development are largely unknown. Here, we report that Xenopus Tet3 plays an essential role in early eye and neural development by directly regulating a set of key developmental genes. Tet3 is an active 5mC hydroxylase regulating the 5mC/5hmC status at target gene promoters. Biochemical and structural studies further demonstrate that the Tet3 CXXC domain is critical for specific Tet3 targeting. Finally, we show that the enzymatic activity and CXXC domain are both crucial for Tet3s biological function. Together, these findings define Tet3 as a transcription regulator and reveal a molecular mechanism by which the 5mC hydroxylase and DNA binding activities of Tet3 cooperate to control target gene expression and embryonic development.