Cell：新型选择性转录新机制

基因工程创始人最新Cell文章

　　

生物通报道：来自台湾阳明大学，美国斯坦福大学等处的研究人员发表了题为“Spt4 Is Selectively Required for Transcription of Extended Trinucleotide Repeats”的文章，利用表型筛选和RNA测序等技术，发现了一种新型转录机制，为亨廷顿舞蹈症等具有同样氨基酸特征的神经失序症的治疗提出了新思路，这一研究成果公布在Cell杂志上。

文章的通讯作者是台湾阳明大学的郑子豪教授（Tzu-Hao Cheng），以及斯坦福大学Stanley N. Cohen教授，其中Cohen教授被誉为基因工程创始人，他与Herbert W. Boyer博士在1970年代首创了在跨界生物(动物、植物、微生物等)之间的DNA重组与转移的崭新技术，因此两人并列斯坦福大学DNA重组专利的发明者。

亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease）是一种常染色体显性神经组织退行性疾病。患者的症状包括运动、认知以及记忆功能的丧失。亨廷顿舞蹈症是由huntingtin基因的CAG三核苷酸重复序列延伸引起的。至今所发现的多聚谷氨酰胺类神经退行性疾病有九类，其中亨廷顿舞蹈症的研究最多。已知的致病原因包括转录异常，泛素降解系统功能削弱，线粒体代谢紊乱等。

之前研究发现亨廷顿舞蹈症的突变蛋白具有长链三核苷酸重复序列编码多聚谷氨酰胺（polyQ）特征，而且其它的遗传性神经系统疾病也具有此类特征。在这一基础上，这一研究组通过一种表型筛选技术，利用酿酒酵母解析了polyQ蛋白功能恢复事件。

从中研究人员发现ORFs，或者DNA模板上其它非蛋白编码区域的长链三核苷酸重复序列转录需要一种转录延长因子：Spt4，这种因子的突变会选择性减低带有polyQ的蛋白的合成，以及促进polyQ蛋白表达的酶活性复苏，但并不影响无polyQ的蛋白。

研究人员又通过RNA测序进一步分析了Spt4在整个基因表达上的作用，结果表明抑制Supt4h——哺乳动物Spt4同源异构体，将会减少神经细胞中突变的亨廷顿蛋白，并且降低这些突变蛋白的聚集，同时还不会影响到细胞内整体mRNA合成。

这项研究提出了一种针对重复三核苷酸的新型转录机制，为治疗神经失序症等方面的疾病提出了一种可能的靶标。

除此之外，在亨廷顿氏舞蹈病研究方面，之前来自美国佛罗里达中央大学的研究人员还发现了在亨廷顿氏舞蹈病发病过程中起关键性作用的蛋白，这种DRP1蛋白是线粒体分裂的关键蛋白，研究人员发现在亨廷顿氏舞蹈病中，DRP1被过度激活，导致过度的线粒体分裂，从而破坏了分裂与融合之间的平衡。

这些研究将帮助科学家们更深入了解亨廷顿氏舞蹈病的发病机制，并为亨廷顿氏舞蹈病患者的治疗带来了新希望。（生物通：张迪）

原文摘要：

Spt4 Is Selectively Required for Transcription of Extended Trinucleotide Repeats

Lengthy trinucleotide repeats encoding polyglutamine (polyQ) stretches characterize the variant proteins of Huntington's disease and certain other inherited neurological disorders. Using a phenotypic screen to identify events that restore functionality to polyQ proteins in S. cerevisiae, we discovered that transcription elongation factor Spt4 is required to transcribe long trinucleotide repeats located either in ORFs or nonprotein-coding regions of DNA templates. Mutation of SPT4 selectively decreased synthesis of and restored enzymatic activity to expanded polyQ protein without affecting protein lacking long-polyQ stretches. RNA-seq analysis revealed limited effects of Spt4 on overall gene expression. Inhibition of Supt4h, the mammalian ortholog of Spt4, reduced mutant huntingtin protein in neuronal cells and decreased its aggregation and toxicity while not altering overall cellular mRNA synthesis. Our findings identify a cellular mechanism for transcription through repeated trinucleotides and a potential target for countermeasures against neurological disorders attributable to expanded trinucleotide regions.