Nature头条：长寿基因

一直以来SIRT1都是科学界的广泛关注焦点，近期来自以色列巴伊兰大学，美国卡内基梅隆大学等处的研究人员则指出Sirtuin蛋白家族另一成员能延长哺乳动物寿命，这引起了大家的关注和争论。

　　生物通报道：健康长寿是每一个人的梦想，但至今科学家们还并不清楚长寿的奥秘。一些研究组在某些生物中发现了一些能延长生物体寿命的基因，但是这些研究也倍受争议。近期来自以色列巴伊兰大学，美国卡内基梅隆大学等处的研究人员发表了题为“The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice”的文章，指出被称为“长寿基因”的Sirtuin蛋白家族一成员能延长哺乳动物寿命，这一成员并不是之前最受到关注的SIRT1，而是SIRT6。相关成果公布在今天（2月23日）Nature杂志上。

一直以来Sirtuin蛋白家族都是科学界的广泛关注焦点，尤其是SIRT1这一成员，有人甚至将其编码基因称为“长寿基因”。很多护肤品公司宣称，抗衰老产品内添加的白藜芦醇能激活SIRT1，在2008年葛兰素史克公司还花了七亿多美元购买了专注于SIRT1药物开发的一家生物技术公司。但是一些科学家也提出了异议，比如去年由英国伦敦大学学院健康老龄化研究所副所长戴维斯·杰姆斯领导的科研团队指出，以前实验中出现的动物寿命的增加实际上与Sirtuin无关。

相比于SIRT1的倍受关注，SIRT6就显得“默默无闻”了，领导这一研究的巴伊兰大学分子生物学家Haim Y. Cohen博士表示，“大家大多对SIRT1感兴趣”，“因此我想对于我们这个新组建的实验室应该做一些不那么热门的研究。”

一条新途径

在2006年，研究人员就报道过缺乏SIRT6的小鼠衰老得更快，这一小鼠又小又瘦，而且受损DNA修复的能力也下降了，在出生后一个月就夭折了。

Cohen博士和他的同事希望弄清楚，如果小鼠表达高量SIRT6蛋白又会怎么样呢？结果他们发现这一雌性小鼠的寿命并没有受到高表达SIRT6蛋白的影响，而在雄性小鼠中，一组小鼠系的平均寿命增加了14.5%，另一组增加了9.9%。

通过另外一个寿命检测标准：最大寿命（研究人员更常用的一个衰老检测标准，因为这一标准受到其它因素——比如幼鼠死亡率——的影响更少），也证明第一组小鼠增加了15.8%，而第二组为13.1%。而且研究也显示，在转基因小鼠中，胰岛素样生长因子1途径中蛋白的表达量水平也受到SIRT6表达量的影响，这一途径被证明与长寿有关。

争论点

密歇根大学从事衰老研究的Richard Miller对这一成果评论认为，这一结果很有趣，而且相关延长的寿命幅度也十分吸引人，但是这项工作还是要特别小心，“每种Sirtuin都具有有趣的作用，这一观点不错”，“但是是否每个成员都在哺乳动物衰老和长寿中扮演了重要角色，这还不够，有待更多的证明。”

Miller还说，这些小鼠品系易患上肿瘤，尤其是雄性小鼠，那么这种延长寿命的作用也有可能是SIRT6抗肿瘤的作用，而不是直接针对衰老的作用。

Cohen承认有这种可能，但是也提出从统计上分析，没有证据证明肿瘤发病率差异促进SIRT6长寿作用。

密歇根大学另外一位sirtuin研究人员David Lombard同意Miller的观点，认为研究人员应该分析SIRT6是否作用于衰老相关的一些情况，比如白内障的形成，记忆和行动力的下降。Lombard还指出，最初SIRT6缺陷小鼠的研究工作已经出版，研究人员曾发现最初衰老相关退化的加速，很可能实际上是由于引发极低血糖的代谢缺陷导致的。

而且为什么SIRT6在雄性和雌性中的作用不一样呢？Cohen研究组尝试进行分析，但是目前还只能提出假说，他认为其研究组采用的小鼠品系，雌性的寿命比雄性的长15%，SIRT6的过量表达只是将这一水平拉平。也许SIRT6是模拟了这一系雌性小鼠的相关作用。对此来自美国国家衰老研究院从事衰老研究的Rafael de Cabo指出，表达过量SIRT6的转基因小鼠中的一些蛋白可能与对照雌性小鼠中表达的蛋白相同。

Miller说，SIRT6这一新焦点的产生并不意味着其它sirtuins蛋白家族成员就会被忽视，研究人员目前正在一些特殊组织中分析SIRT1的作用，而且家族的其它成员也在加紧研究中。“人们还仅仅只是刚开始进行七种sirtuins的研究，每一种也许都有其不同的作用”，Miller说，“越早停止‘这是金子还是锡’的探究，开始详细解析sirtuin的功能，越好。”

（生物通：张迪）

原文摘要：

The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice

The significant increase in human lifespan during the past century confronts us with great medical challenges. To meet these challenges, the mechanisms that determine healthy ageing must be understood and controlled. Sirtuins are highly conserved deacetylases that have been shown to regulate lifespan in yeast, nematodes and fruitflies1. However, the role of sirtuins in regulating worm and fly lifespan has recently become controversial2. Moreover, the role of the seven mammalian sirtuins, SIRT1 to SIRT7 (homologues of the yeast sirtuin Sir2), in regulating lifespan is unclear3. Here we show that male, but not female, transgenic mice overexpressing Sirt6 (ref. 4) have a significantly longer lifespan than wild-type mice. Gene expression analysis revealed significant differences between male Sirt6-transgenic mice and male wild-type mice: transgenic males displayed lower serum levels of insulin-like growth factor 1 (IGF1), higher levels of IGF-binding protein 1 and altered phosphorylation levels of major components of IGF1 signalling, a key pathway in the regulation of lifespan5. This study shows the regulation of mammalian lifespan by a sirtuin family member and has important therapeutic implications for age-related diseases.