Cell头条：癌症端粒酶动力学

　　

生物通报道：端粒是真核生物染色体末端的一种特殊结构，近年来有研究表明端粒酶与肿瘤之间存在密切关系，这指出了治疗肿瘤的一种可能性，因此引起人们的重视。2月17日《Cell》杂志以“Telomerase Dynamics in Cancer”为题，介绍了癌症端粒动力学研究的相关进展，相关的三篇文章分别指出了抗端粒酶疗法的疗效，以及端粒如何影响癌症基因组的。

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在绝大多数恶性肿瘤中，端粒酶都会特异性表达，因此科学家们提出可以以端粒、端粒酶为靶点，通过抑制癌细胞端粒酶活性或直接抑制端粒延长、稳定，从而使细胞无法连续增殖，继而进入衰老途径，直至死亡。但是也有研究证明，端粒酶活化并非是肿瘤细胞中独特的现象，在正常细胞中也观察到端粒酶活化。那么到底针对端粒酶的抗端粒酶疗法（Antitelomerase Therapy）能否起作用呢？

来自美国德州大学MD安德森癌症中心，著名的肿瘤学专家Ronald A. DePinho教授领导其研究组成员，在Cell杂志上接连发表两篇文章，分析了抗端粒酶疗法的作用及机制。

研究人员设计了一种可诱导性端粒酶逆转录酶亚基等位基因的Atm缺失小鼠模型，利用这一模型分析癌症发育、进展和治疗过程中的端粒危机、端粒酶复活和端粒酶消除。结果他们发现，当端粒功能失效的时候，端粒酶重激活可以帮助细胞越过检测端粒功能异常的检测点，促进肿瘤生长，而当端粒酶失活后，由于检测点重新恢复作用，肿瘤生长就会减缓。

但是随后，当肿瘤细胞又获得了ALT（端粒延长替代机制，alternative lengthening of telomeres），就能通过同源重组维持端粒的长度，从而利用线粒体和氧化防御机制开始转录，其中研究人员发现ALT的肿瘤细胞中一种与线粒体功能密切相关的蛋白：PGC-1β会过量表达，因此如果敲除这一因子，以及SOD2，ALT的肿瘤细胞就会减慢生长。

这项研究指出了肿瘤细胞对端粒酶抑制的可能反应，将有助于判断预测抗端粒酶疗法的疗效，并且开发靶向端粒酶和这些适应性耐药机制的药物。

在另外一篇文章中，研究人员通过癌症比较基因组学分析，发现在端粒功能丧失之后，恢复端粒酶的活性将会促进小鼠前列腺肿瘤向骨转移。

端粒受损会导致基因组不稳定，从而促进癌症的生长，但是这些恶性肿瘤常常通过端粒酶的过表达，重新建立了基因组的稳定性。研究人员通过实验针对端粒功能丧失进行了分析，证明端粒功能丧失的肿瘤细胞中端粒重激活，将导致完全的恶性扩散，这提出了一种新机制：细胞发生癌症相关基因组事件，将会使之获得新型肿瘤生物学功能。

去年，DePinho教授研究组还通过活化端粒酶，成功逆转了端粒酶缺陷小鼠的衰老症状。他们基因插入的方法在端粒酶启动子区导入4-羟基他莫西芬（4- hydroxytamoxifen）诱导的端粒酶基因。在不存在他莫西芬的情况下，小鼠由于缺乏端粒酶，端粒缩短，很快表现出衰老症状。出现嗅觉衰退、脑部缩小、不育、肠部和脾脏受损等疾病。给衰老小鼠使用他莫西芬2个月，充分恢复细胞内的端粒酶活性后，衰老症状明显发生逆转，甚至雄性小鼠恢复了生育能力。本研究充分表明：合适地激活端粒酶能抗衰老，延缓衰老的发生。

（生物通：万纹）

原文摘选：

Telomerase Dynamics in Cancer

GEMMs test the validity of antitelomerase therapies and explore how telomerase shapes cancer genomes.

Article by DePinho, Hu et al.

Article by DePinho, Ding et al.

Preview by Campbell.