JBC：CUTA在老年痴呆症中的作用机制

厦门大学JBC文章解析老年痴呆症发病机制

近期来自厦门大学医学院的张云武教授课题组报道了在老年性痴呆症发病过程中起重要作用的CUTA蛋白及分子作用机制。相关成果公布在JBC杂志上。

　　

生物通报道  近期来自厦门大学医学院的张云武教授课题组发表了题为“CutA divalent cation tolerance homolog (E. coli) (CUTA) regulates β-cleavage of β-amyloid precursor protein (APP) through interacting with β-Site APP cleaving protein 1 (BACE1)”的文章，报道了在老年性痴呆症发病过程中起重要作用的CUTA蛋白及分子作用机制。相关成果公布在JBC杂志上。

阿尔茨海默病又称老年性痴呆症，是与老龄化有关的、以大脑细神经细胞广泛死亡为特点的疾病，该病的主要病理表现之一就是组织中出现一种特殊蛋白碎片的不可溶聚合体ß-淀粉样蛋白（Aβ）。淀粉蛋白肽是在蛋白切割酶（蛋白酶）作用下形成的，其中包括将淀粉蛋白前体蛋白（APP）分解成碎片的BACE1（淀粉蛋白前体ß位分解酶1），这样就在神经细胞表面释放出ß-淀粉蛋白。当基因编码BACE1被灭活或者其活性被药物抑制，APP产生有害淀粉蛋白就会被阻止，阿尔茨海默病也就不能发展。

张云武课题组长期从事老年性痴呆症疾病(Alzheimer’s Disease, AD)的细胞与分子病理机制研究，曾取得过一系列重大的研究成果。2009年，张云武教授在《Neuron》上发表论文，鉴定出一个小鼠基因蛋白Rps23r1，并发现该蛋白可以抑制与老年痴呆症发病密切相关的生化过程。2010年，该课题组再度在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志的论文上证实淀粉前体蛋白APP作为gamma-分泌酶的底物，反过来又具有调节gamma-分泌酶活性的功能。据此，对gamma-分泌酶的活性调控机理进行了系统和全面的阐述。

在这篇新文章中，张云武课题组研究人员证实一种铜二价阳离子耐受蛋白（CUTA）能够与老年痴呆症（Alzheimer’s disease, AD）发病过程中起重要作用的蛋白酶BACE1相互作用，并调控BACE1在细胞内的转运，从而影响BACE1对APP的剪切和beta-淀粉样蛋白（Abeta）的产生。由于CUTA还与乙酰胆碱酯酶AChE（重要的AD治疗靶点之一）的活性调节和铜平衡（铜失衡与AD发病密切相关）有关，因此，这项研究成果不仅有助于进一步阐明BACE1在细胞内的转运调控机制，更提示CUTA可能在AD的发病过程中扮演重要角色。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

CutA divalent cation tolerance homolog (E. coli) (CUTA) regulates β-cleavage of β-amyloid precursor protein (APP) through interacting with β-Site APP cleaving protein 1 (BACE1)

Accumulation of the neurotoxic β-amyloid (Aβ) peptide in the brain is central to the pathogenesis of Alzheimer disease (AD). Aβ is derived from the β-amyloid precursor protein (APP) through sequential cleavages by β- and γ-secretases; and the production of Aβ is greatly affected by the subcellular localization of these factors. CUTA, the mammalian cutA divalent cation tolerance homolog (E.coli), has been proposed to mediate acetylcholinesterase activity and copper homeostasis which are important in AD pathology. However, the exact function of CUTA remains largely unclear. Here we show that human CUTA has several variants that differ in their amino- (N-) terminal length and are separated as heavy (H) and light (L) components. The H component has the longest N-terminus and is membrane-associated, whereas the L component is N-terminally truncated at various sites and localized in the cytosol. Importantly, we demonstrate that the H component of CUTA interacts through its N-terminus with the transmembrane domain of β-site APP cleaving enzyme 1 (BACE1), the putative β-secretase, mainly in the Golgi/trans-Golgi network (TGN). Overexpression and RNA interference knockdown of CUTA can reduce and increase BACE1-mediated APP processing/Aβ secretion, respectively. RNA interference of CUTA decelerates intracellular trafficking of BACE1 from the Golgi/TGN to the cell surface and reduces the steady-state level of cell surface BACE1. Our results identify the H component of CUTA as a novel BACE1-interacting protein that mediates the intracellular trafficking of BACE1 and the processing of APP to Aβ.

作者简介：

张云武

厦门大学医学院教授，博导，现任厦门大学医学院神经退行性疾病与衰老研究中心执行主任。1996年本科毕业于北京师范大学生物系，1996年至2001年在中国科学院昆明动物研究所张亚平院士指导下攻读博士学位。先后在美国圣地亚哥动物学会做访问学者，在美国希望之城贝克曼研究所和美国圣地亚哥Burnham Institute for Medical Research接受博士后训练。主要从事老年性痴呆症疾病(Alzheimer’s Disease, AD)的细胞与分子病理机制研究。其研究成果多次被国内外各大新闻媒体报道，引起很大反响。他荣获美国老年痴呆症协会Reagan-Thal Legacy Award“青年圣地亚哥科学家”奖，2007年福建省新世纪优秀人才计划支持，2008年教育部新世纪优秀人才支持计划，2009年福建省“杰出青年基金”，以及霍英东教育基金会第12届高等院校青年教师基金，并担任Molecular Neurodegeneration杂志编委。他多次应邀在国际学术会议作专题报告，受到与会学者广泛好评。他以厦门大学为第一或通讯作者单位在国际著名杂志如Nat Struct Mol Biol, Neuron, Proc Natl Acad Sci USA, Mol Cell Biol, J Biol Chem上发表论文11篇（迄今共发表论文30多篇），被中国科学引文数据库和SCI引用700多次，影响因子超过180。目前已经获得科研经费400多万，申请1项中国专利，获得1项美国专利。