J Immunol：调节性DC抑制T细胞应答新机理

曹雪涛院士：免疫细胞应答新发现

来自第二军医大学免疫学研究所医学免疫学国家重点实验室，浙江大学医学院的研究人员解析了脾脏基质驱动分化的调节性树突细胞（splenic stroma-educated regulatory DC）在调控免疫细胞功能，抑制T细胞应答方面的作用机制，为进一步了解T细胞应答调控提供了新信息，相关成果公布在2月的the Journal of Immunology杂志上。

　　

生物通报道：来自第二军医大学免疫学研究所医学免疫学国家重点实验室，浙江大学医学院的研究人员发表了题为“Splenic Stroma-Educated Regulatory Dendritic Cells Induce Apoptosis of Activated CD4 T Cells via FasL-Enhanced IFN-γ and Nitric Oxide”的文章，解析了脾脏基质驱动分化的调节性树突细胞（splenic stroma-educated regulatory DC）在调控免疫细胞功能，抑制T细胞应答方面的作用机制，为进一步了解T细胞应答调控提供了新信息，相关成果公布在2月的the Journal of Immunology杂志上。

领导这一研究的是第二军医大学免疫学研究所所长曹雪涛教授，曹教授2005年当选中国工程院院士，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外知名杂志发表论文上百篇。

骨髓，淋巴结，以及脾脏器官的基质微环境在免疫细胞分化和功能作用的调控方面扮演了重要角色，曹雪涛院士研究组曾发现脾脏基质能驱动成熟树突细胞DCs进一步增殖，并分化成调节性树突细胞，从而抑制NO介导的T细胞应答，但是这些脾脏基质调节性树突细胞如何释放NO，还有没有其它的分子参与到了T细胞应答抑制这一过程中来，至今还并不清楚。

在这篇文章中，研究人员发现由脾脏基质驱动分化的调节性树突细胞能通过ERK激活，促进FasL高水平表达。而调节性树突细胞对于CD4 T细胞增殖的抑制作用，需要细胞之间的相互信号传递，以及FasL，这说明调节性树突细胞能通过FasL抑制CD4 T细胞增殖。

之前研究曾发现调节性树突细胞能诱导活性CD4 T细胞的凋亡，而这一作用也需要FasL（caspase 8和caspase 3途径）。有趣的是，在这项研究中，研究人员发现调节性树突细胞中的FasL能提高活性CD4 T细胞的IFN-γ 的表达，并由此T细胞IFN-γ能诱导NO的产生，从而共同诱导活性CD4 T细胞的细胞凋亡。

因此阻断IFN-γ和NO能减少细胞凋亡，这一发现证明了脾脏基质驱动分化的调节性树突细胞是通过FasL增强T细胞中的IFN-γ和N，而达到诱导T细胞凋亡的作用的，这为了解T细胞应答负调控提出了新思路，也有助于增加对于脾脏基质微环境的调控作用的理解。

曹雪涛院士研究组一直致力于肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，发表过多篇重要的成果，去年其研究组还曾在Nature Immunology杂志上发表文章，报道了miRNAs与免疫系统的关联。

他们利用Illumina Solexa的大规模平行测序MPSS进行了深入分析，从中找到了第六个在健康人类肝脏组织大量表达，而在肝癌样品中巨幅减少的miRNA：miR-99a，研究实验表明这种小分子在肝癌发展中扮演了重要角色。

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（生物通：万纹）

原文摘要：

Splenic Stroma-Educated Regulatory Dendritic Cells Induce Apoptosis of Activated CD4 T Cells via FasL-Enhanced IFN-γ and Nitric Oxide

Stromal microenvironments of bone marrow, lymph nodes, and spleen have been shown to be able to regulate immune cell differentiation and function. Our previous studies demonstrate that splenic stroma could drive mature dendritic cells (DC) to further proliferate and differentiate into regulatory DC subset that could inhibit T cell response via NO. However, how splenic stroma-educated regulatory DC release NO and whether other molecules are involved in the suppression of T cell response remain unclear. In this study, we show that splenic stroma educates regulatory DC to express high level of FasL by TGF-β via ERK activation. The findings, that inhibition of CD4 T cell proliferation by regulatory DC required cell-to-cell contact and FasL deficiency impaired inhibitory effect of regulatory DC, indicate that regulatory DC inhibit CD4 T cell proliferation via FasL. Then, regulatory DC have been found to be able to induce apoptosis of activated CD4 T cells via FasL in caspase 8- and caspase 3-dependent manner. Interestingly, FasL on regulatory DC enhanced IFN-γ production from activated CD4 T cells, and in turn T cell-derived IFN-γ induced NO production from regulatory DC, working jointly to induce apoptosis of activated CD4 T cells. Blockade of IFN-γ and NO could reduce the apoptosis induction. Therefore, our results demonstrated that splenic stroma-educated regulatory DC induced T cell apoptosis via FasL-enhanced T cell IFN-γ and DC NO production, thus outlining a new way for negative regulation of T cell responses and maintenance of immune homeostasis by regulatory DC and splenic stromal microenvironment.

曹雪涛

男，1964年出生，教授，博士生导师，05年当选中国工程院院士。现任浙江大学医学院免疫学研究所所长、第二军医大学免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任。目前是中国免疫学会理事长，“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划医药生物技术领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Cell Mol Immunol杂志副主编、Cancer Immunol Immunother(IF4.3)、 Hematologia (IF5.0) 、Cancer Science (IF3.9)、Gene Therapy (IF4.8)、Eur J Immunol (IF4.8)、J Biol Chem （IF5.8）等杂志编委。

曹雪涛教授对树突状细胞（DC）的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗开展了比较系统深入的创新性基础研究和临床应用研究。发现了一种具有重要免疫调控功能的新型DC亚群，且发现成熟DC在基质作用下能进一步增殖和分化，论文发表于Nature Immunology；提出了DC的免疫调控新机制并发现其具有两类新的功能；从人DC cDNA文库中自主发现多条全长新基因并研究了其中20余条的功能，发现的10余种新分子获得HUGO命名；提出了免疫与基因治疗肿瘤的新途径并开展了其应用研究。以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外杂志发表论文136篇（影响因子>5分41篇），此外，与国内外学者合作在Nature Medicine等发表SCI收录论文10篇，论文被SCI他引1300余次。编写和共同主编专著3部，参编10部。第一完成人获国家自然科学二等奖1项（2003）、中华医学科技一等奖1项(2006) 、上海市自然科学一等奖1项(2006) 、上海市科技进步一等奖1项（2001）、军队科技进步一等奖1项（1998）、国家II类新药证书2个、获得授权的国家发明专利10项。指导的6名博士生获得全国百篇优秀博士论文。

研究方向：1）肿瘤免疫治疗，2）分子免疫学