改变遗传学认识的科研热点：表观遗传学

　　

生物通报道：在基因组中除了DNA和RNA序列以外，还有许多调控基因的信息，它们虽然本身不改变基因的序列，但是可以通过基因修饰，蛋白质与蛋白质、DNA和其它分子的相互作用，而影响和调节遗传的基因的功能和特性，并且通过细胞分裂和增殖周期影响遗传。

这就是表观遗传学（epigenetics），表观遗传学又称为实验遗传学、化学遗传学、特异性遗传学、后遗传学、表遗传学和基因外调节系统，它是生命科学中一个普遍而又十分重要的新的研究领域。它不仅对基因表达、调控、遗传有重要作用，而且在肿瘤、免疫等许多疾病的发生和防治中亦具有十分重要的意义。它是生命科学中近年来的一个突出进展，具有十分广泛深刻研究和应用前景。

近年来表观遗传学的重要性已越来越得到生命科学界的广泛认同，其相关研究已成为生命科学的前沿领域。表观遗传学的理念和技术正呈迅速发展的态势，预计未来十几年内，随着研究力度的不断加强，在理论创新上将取得一些关键性的突破，带动生命科学的下一轮重大发展，更新人们对生命个体以及生命个体与环境间互动关系的认识。

新型表观遗传学模式

来自FMI的研究人员鉴别出了新的表观遗传学模式，并证实这些模式是由转录因子动态产生，且受到细胞类型及发育阶段的影响。鉴定出的这些表观遗传学“指纹”将有助于研究人员对细胞的历史及命运作出推论，也有助于深入了解导致诸如癌症等疾病的分子机制及过程。

他们针对干细胞及神经元祖细胞（neuronal progenitors）的甲基化模型进行比较分析，生成了以碱基对为分辨率的基因组DNA甲基化图。研究人员发现DNA上存在一些特异的“低甲基化区域”（ low methylated regions, LMRs）。这些LMRs位于调控转录和细胞命运的一些基因区域中，在不同的细胞类型之间存在着显著的差异。进一步的分析结果表明转录因子以一种靶向的方式促成了LMR模式的形成。缺乏转录因子的作用，DNA仍旧可以维持甲基化及紧密包装的状态。此外，LMRs处于动态中，可随细胞的发育阶段而发生改变。

这些研究发现代表着一种思考模式的转变，由此观察到了转录因子与DNA甲基化之间的直接联系，并再次深入地强调了转录因子对细胞命运的调控作用。

癌症表观遗传学

表观基因标志来自正常的变化中的细胞，但科学家们认为，这一固有的过程在乳腺癌中出了差错，即细胞在当它们本来应该停止改变（或分裂）的时候不再停止改变（或分裂）。 另一方面，诸如饮食、压力和营养等环境因素有可能对表观基因组以及基因表达的方式产生影响。

来自纪念斯隆－凯特琳癌症中心的研究人员对显示了不同肿瘤转移行为的乳腺癌的基因组范围内的甲基化概况进行了分析；在这些乳腺癌中，有些具有良性肿瘤的特征，而另外有些则会快速地生长及扩散。并且通过进一步实验，研究人员在整个基因组的层面上来观察到了肿瘤的甲基化模式是什么样的，以及它们是如何支配着不同的乳腺癌的转移能力的。

除此之外，研究人员还发现了乳腺癌的2种主要的亚组，其中一个亚组具有高度的甲基化，另外一个亚组则有着低度的甲基化。这些模式控制着在肿瘤的转移中起着重要作用的基因的表达。这些研究数据表明，在这些肿瘤中，一种根本性的表观基因组过程出了差错，而这可能促成许多不同类型的乳腺癌的发展。

这些甲基化的模式控制着肿瘤的扩散，这可能是了乳腺癌的一种可能的根本原因。这些发现为研发一种新的可用在临床测试患者未来发生肿瘤转移风险大小的基因检测方法创造了条件，可能可以成为帮助确定癌症复发或扩散风险的强有力的新型工具。

国内表观遗传学进展

近年来国内对于表观遗传学研究越来越重视，加大了研究力度，取得了不少重要的研究成果，比如来自中科院上海生命科学研究院的徐国良研究组，去年就接连在Nature，Science杂志上发表文章，解析表观遗传学研究进展。

研究组成员与美国芝加哥大学的研究人员合作揭开了表观遗传学修饰中的一个重要环节——5-甲基胞嘧啶如何去甲基化的，这为进一步深入分析DNA修饰方式提供了重要信息。这一研究成果公布在Science杂志上。

在高等生物中比较普遍的DNA修饰方式主要是胞嘧啶甲基化，生成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC），这一过程可以通过Tet家族双加氧酶（dioxygenases），转化成另外一种修饰形式：5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）。这些表观遗传学修饰也被称为DNA的第5种，和第6中碱基。尽管随着表观遗传学研究的深入，这些修饰形式的重要性已经得到了肯定，然而这些胞嘧啶修饰如何逆转的，科学家们还并不清楚。

研究人员发现Tet双加氧酶可以将5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine，5caC），之后5caC会被胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）识别，并消化。Tet蛋白是重新编程已经分化的细胞的一种重要功能蛋白，人类和小鼠都拥有Tet蛋白，研究发现这种蛋白在DNA脱甲基过程和干细胞重新编程方面起关键作用。

研究人员证明了Tet在体内和体外实验中都能将5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine，5caC），并且进一步TDG敲除实验也说明5caC的积累，这些研究数据都表明5mC转变成5caC，继而被消化的过程是DNA去甲基化的一条重要途径。

另外一篇Nature文章中，徐国良研究组Tet3 DNA双加氧酶在卵细胞重编程中的作用：卵细胞来源的母源因子Tet3加氧酶负责父本基因组DNA胞嘧啶甲基的氧化修饰，从而启动DNA的去甲基化，进一步激活Oct4和Nanog等全能性基因的表达。卵细胞内特异性敲除Tet3的母鼠生育力显著下降，其大部分胚胎在着床后发生退化，被母体吸收。此外，Tet3在动物克隆过程中对移入卵细胞的供体细胞DNA的重编程也发挥着重要的作用。

徐国良研究员2002年入选中科院“****“，现为中科院973专项首席科学家。主要从事动物发育（包括胚胎与成体干细胞分化）过程中DNA甲基化及组蛋白修饰在基因表达调控中的作用及其分子机理的研究。

（生物通：万纹）