Neuron：NDR激酶两大底物的关键作用

院士伉俪最新Neuron文章

　　

生物通报道：来自加州大学旧金山分校等处的研究人员发表了题为“Chemical Genetic Identification of NDR1/2 Kinase Substrates AAK1 and Rabin8 Uncovers Their Roles in Dendrite Arborization and Spine Development”的文章，揭示了树突调控关键NDR家族激酶中NDR1/2激酶的两种底物，在树突分支和树突棘生长过程中扮演的重要角色，这对于进一步分析神经树突发生和生长具有重要意义，相关成果公布在Neuron杂志上。

领导这一研究的是神经生物学家詹裕农(Yuh-Nung　Jan) 叶公杼(Lily　Yeh　Jan)夫妻，他们的主要研究方向是离子通道和神经发育等方面，不仅他们的工作得到了许多人的肯定，并且从他们实验室中也走出了多位华人科学家，其中包括获得Science杂志“青年科学家奖”的时松海，哥伦比亚大学杨建，麻省理工学院的沈华智和北京大学生命科学学院院长饶毅等等。

树突状区域（dendritic fields）的精确模式是神经回路形成和行使功能的主要影响因素，树突分支（dendritic arborization）以及突触形成都是神经回路的必需成分。研究证明进化上保守的NDR1/2激酶途径，对于从酵母到哺乳动物极性生长具有重要意义，也调控着线虫和果蝇的树突生长和形态形成。

詹裕农研究组之前曾发现树突分支神经元和dendritic tiling是通过由Tricornered (Trc), 两个NDR (nuclear Dbf2-related) 家族激酶的一种共同介导的一个“like-repels-like”的行为模式建立的。但是有关哺乳动物神经元，以及其下游效应因子中NDR1/2的作用，至今还并不清楚。

在这篇最新文章中，研究人员发现一种结构域失活（dominant negative）的NDR1/2突变或者siRNA的表达，会增加哺乳动物锥体神经元（pyramidal neurons）的树突长度，和近端分支，这在培养细胞和体内实验中都得到了证实。同时研究人员也发现持续激活的NDR1/2表达会发生相反的作用。

而且NDR1/2也有助于树突棘的生长，以及兴奋性突触的功能——树突棘（dendritic spine）是树突分支上常见的棘状小突起，神经元之间形成突触的主要部位。

研究人员通过进一步的化学遗传学方法，识别出了NDR1/2在大脑细胞中的底物，这包括两个参与细胞内运输的蛋白：AAK1 (AP-2 associated kinase)和Rabin8，以及一个Rab8 GTPase的GDP/GTP 交换因子(GEF)。研究人员发现AAK1能帮助树突生长调控，而Rabin8则能调控树突棘的生长。

这项研究揭示了树突调控关键NDR家族激酶中NDR1/2激酶的两种底物，在树突分支和树突棘生长过程中扮演的重要角色，这对于进一步分析神经树突发生和生长具有重要意义。

这一研究组近期还在Nature杂志上发表文章，发现了果蝇幼虫的新奥秘——果蝇幼虫的整个体壁都覆盖着能够感应蓝光和紫外线的神经树突，这些神经元所采用的光传导机制与其他果蝇光受体分子截然不同。

研究人员发现果蝇幼虫的整个体壁都覆盖着能够感应蓝光和紫外线的神经树突，这些是其幼虫的先天避光行为所必需的。这些神经元所用的光传导机制与其他果蝇光受体分子截然不同，但却与在线虫神经元中所发现的一个系统相似，果蝇的这一机制有助于果蝇的自身保护。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Chemical Genetic Identification of NDR1/2 Kinase Substrates AAK1 and Rabin8 Uncovers Their Roles in Dendrite Arborization and Spine Development

Dendrite arborization and synapse formation are essential for wiring the neural circuitry. The evolutionarily conserved NDR1/2 kinase pathway, important for polarized growth from yeast to mammals, controls dendrite growth and morphology in the worm and fly. The function of NDR1/2 in mammalian neurons and their downstream effectors were not known. Here we show that the expression of dominant negative (kinase-dead) NDR1/2 mutants or siRNA increase dendrite length and proximal branching of mammalian pyramidal neurons in cultures and in vivo, whereas the expression of constitutively active NDR1/2 has the opposite effect. Moreover, NDR1/2 contributes to dendritic spine development and excitatory synaptic function. We further employed chemical genetics and identified NDR1/2 substrates in the brain, including two proteins involved in intracellular vesicle trafficking: AAK1 (AP-2 associated kinase) and Rabin8, a GDP/GTP exchange factor (GEF) of Rab8 GTPase. We finally show that AAK1 contributes to dendrite growth regulation, and Rabin8 regulates spine development.

作者简介：

夫妇相随－－记华裔美国科学院院士伉俪

生物通报道：有这样一对夫妻，他们来自同一所大学，毕业后同时被美国加州理工学院录取，就读期间同时从物理系转到了生物系，并且在从助理教授，到副教授，再到教授的过程当中，他们也是巧合地同一年晋升，1984年，他们又一次同时被霍德华休斯医学院（HHMI）聘为研究员。他们就是来自旧金山加州大学的詹裕农(Yuh-Nung　Jan) 叶公杼(Lily　Yeh　Jan)夫妻。这一个又一个巧合好似浑然天成，但是1996他们同时当选为美国科学院院士却是来自妻子的坚持――1995年妻子叶公杼被评为美国科学院院士，但是因为丈夫未获提名而婉言拒绝了这一殊荣，直到次年詹裕农也获提名，这样又促成了他们 “巧合”的同时成为美国科学院院士。

詹裕农叶公杼俩夫妇主要的研究方向是钾离子通道和果蝇神经发育，1986年他们在世界上首次克隆出了一种钾离子通道Shaker基因，这一工作与2003年的诺贝尔化学奖主题吻合，许多科学家表示获奖名单中没有他们的名字真是种遗憾。虽然未获得诺贝尔奖，但是詹裕农和叶公杼的工作得到了许多人的肯定，并且从他们实验室中也走出了多位华人科学家，其中包括获得Science杂志“青年科学家奖”的时松海，哥伦比亚大学杨建，麻省理工学院的沈华智和中国科学院上海交叉学科研究中心主任饶毅等等。

在各大顶级期刊，比如Cell，Science，Nature，Neuron等杂志上，詹裕农和叶公杼发表了许多文章，今年就有8篇。10月7日新一期Cell杂志题为“Common Molecular Pathways Mediate Long-Term Potentiation of Synaptic Excitation and Slow Synaptic Inhibition”的文章是他们的研究新成果。这篇文章从神经突触入手，研究发现CA1锥形神经元信号通路也可以引起慢抑制性突触后电位（slow inhibitory postsynaptic current ，sIPSC）的长时程增益作用（long-term potentiation，LTP）。