Cell：转录后修饰新机制

中美科学家《Cell》解析转录

　　

生物通报道：来自美国克利夫兰医学中心Lerner研究所，中科院上海生化所等处的研究人员发表了题为“Coding Region Polyadenylation Generates a Truncated tRNA Synthetase that Counters Translation Repression”的文章，揭示了C末端断裂调控蛋白生成过程中的一种常见机制，这将有助于科学家们更进一步分析转录后修饰机制。相关成果公布在Cell杂志上。

转录后修饰是真核细胞中，将初级转录RNA转化为成熟RNA的加工过程。比如mRNA前体转化为成熟的mRNA，其中包括剪接，并发生在蛋白质生物合成之前。这一加工过程对于真核生物基因组的正确翻译至关重要，这是因为真核生物的初级转录RNA中包含既包括用于编码蛋白质的外显子又包含非编码的内含子。

转录后修饰调控机制具有转录过程中“微调（fine-tuning）”，“control upon（选用调控）”，以及开关机制叠加特征。为了能探讨mRNA表达与蛋白合成之间的一种异常相互作用，在这篇文章中，研究人员利用生物信息学模型，并通过实验验证进行了分析。

他们发现γ干扰素激活/翻译抑制（gamma-interferon-activated inhibitor of translation，GAIT）复合物能抑制VEGF-A的合成，这主要是通过VEGF-A mRNA表达水平的低恒定率来实现的。通过动力模型模拟，研究人员预测到了一个抑制性GAIT元件作用因子是其原因，而且还从中识别出了谷氨酸-脯氨酸tRNA合成（EPRS）的一个断裂形式，其中GAIT复合物的一个组成部分能介导转录结合。

这种断裂蛋白：EPRS^N1，能保护GAIT元件转录免受抑制性GAIT复合物的影响，因此研究人员推断存在一种GAIT靶蛋白“翻译细流（translational trickle）”的机制。

除此之外，研究人员还进行了全基因组分析，这些研究揭示了C末端断裂调控蛋白生成过程中的一种常见机制，这将有助于科学家们更进一步分析转录后修饰机制。

人类基因组30亿个碱基对仅编码约2.5万个蛋白质基因，但是正常的人体功能需要约25万以上的蛋白质。人类蛋白质编码基因通畅被多个内含子（平均6-7个）打断成外显子，而一个基因的转录产物可以通过外显子的可变剪接方式而产生多个不同成熟mRNA，继而产生多种蛋白质。最近的转录组研究表明人类90%以上的基因的pre-mRNA都是可变剪接的。可变剪接的调控对细胞分化、发育、癌症发生，以及干细胞功能维持等至关重要。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Coding Region Polyadenylation Generates a Truncated tRNA Synthetase that Counters Translation Repression

Posttranscriptional regulatory mechanisms superimpose fine-tuning control upon on-off switches characteristic of gene transcription. We have exploited computational modeling with experimental validation to resolve an anomalous relationship between mRNA expression and protein synthesis. The GAIT (gamma-interferon-activated inhibitor of translation) complex repressed VEGF-A synthesis to a low, constant rate independent of VEGF-A mRNA expression levels. Dynamic model simulations predicted an inhibitory GAIT-element-interacting factor to account for this relationship and led to the identification of a truncated form of glutamyl-prolyl tRNA synthetase (EPRS), a GAIT constituent that mediates binding to target transcripts. The truncated protein, EPRSN1, shields GAIT-element-bearing transcripts from the inhibitory GAIT complex, thereby dictating a translational trickle of GAIT target proteins. EPRSN1 mRNA is generated by polyadenylation-directed conversion of a Tyr codon in the EPRS-coding sequence to a stop codon (PAY). Genome-wide analysis revealed multiple candidate PAY targets, including the authenticated target RRM1, suggesting a general mechanism for production of C terminus-truncated regulatory proteins.