清华大学Cell子刊解析发育信号

　　

生物通报道：来自清华大学，贝勒医学院，浙江大学等处的研究人员发表了题为“Protein Phosphatase 4 Cooperates with Smads to Promote BMP Signaling in Dorsoventral Patterning of Zebrafish Embryos”的文章，指出一种蛋白磷酸酶：Ppp4c是BMP信号的一个重要的正向调节因子，促进斑马鱼胚胎早期的腹部组织发育。这揭示了斑马鱼胚胎腹部组织发育的一种新机制，相关成果公布在5月15日Developmental Cell杂志上。

文章的通讯作者是清华大学生命学院孟安明院士，以及美国贝勒医学院冯新华教授，第一作者是清华大学生命学院贾顺姬博士与美国贝勒医学院戴方彦博士，其他研究人员还包括清华大学吴畏教授等。

在脊椎动物的胚胎发育中，BMP信号对于腹部组织的形成、表皮外胚层的诱导发挥关键作用，其异常可导致胚胎夭折或出现严重的缺陷。BMP信号分子在细胞膜上与受体结合后激活胞质中的Smad1/5/8蛋白，这些Smads蛋白进入细胞核、结合在靶基因的调控元件上，与其他转录因子共同调节靶基因的表达。例如，Smad1/5/8可以与染色质的修饰蛋白—组蛋白乙酰转移酶（HATs）以及组蛋白去乙酰化酶（HDACs）共同作用，调节下游靶基因的表达。

Ppp4c是蛋白磷酸酶4(Protein phosphatase 4，Ppp4)的催化亚基，是高等真核生物中广泛存在的一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶。Ppp4的催化亚基Ppp4c可以与调节亚基R1或R2相互作用形成二聚体，并同时与其它的调节亚基选择性结合，作为一个复合体共同发挥作用。Ppp4c从非脊椎动物到脊椎动物都极度保守，它可以通过磷酸酶活性将其特异底物去磷酸化，进而在许多信号通路中发挥作用。Ppp4C是否参与BMP信号的转导，以前并不清楚。

在这篇文章中，研究人员发现在斑马鱼胚胎中抑制ppp4c基因的表达，胚胎腹部组织发育受到抑制，而背部组织扩增，因而其在胚胎背腹图式形成中是必不可少的。

在分子机制上，Ppp4c与Smad1/5直接互作，被招募至BMP靶基因的增强子区域，与Smad1/5一起增强靶基因的转录。尽管Ppp4c是去磷酸酶，但它并不改变Smad1/5的磷酸化状态；当Ppp4c被Smad1/5带到靶基因启动子上后，它使启动子上结合的Hdac3去磷酸化，从而解除Hdac3对染色质的转录抑制作用。

除此之外，胚胎中的互作实验室表明，下调Ppp4c的表达可以抑制过表达外源BMP信号所引起的腹部化效果，而下调Ppp4c的表达所导致的胚胎背部化效果也可以通过下调Hdac3的表达得以部分挽救。因此，Ppp4c是BMP信号的一个重要的正向调节因子，促进斑马鱼胚胎早期的腹部组织发育。

这项研究指出了蛋白磷酸酶Ppp4c促进BMP信号的转导，参与调控斑马鱼胚胎的背腹细胞命运分化，对于斑马鱼胚胎发育，以及信号通路调控研究具有重要意义。

十多年前，孟安明从美国回到祖国，来到清华大学白手起家组建了国内第一家以斑马鱼为模式动物的发育生物学实验室。在这十几年里，孟安明研究组获得了不少重要的成果。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Protein Phosphatase 4 Cooperates with Smads to Promote BMP Signaling in Dorsoventral Patterning of Zebrafish Embryos

BMP signals play pivotal roles in dorsoventral patterning of vertebrate embryos. The role of Ppp4c, the catalytic subunit of ubiquitous protein phosphatase 4, in vertebrate embryonic development and underlying mechanisms is poorly understood. Here, we demonstrate that knockdown of zebrafish ppp4cb and/or ppp4ca inhibits ventral development in embryos and also blocks ventralizing activity of ectopic Smad5. Biochemical analyses reveal that Ppp4c is a direct binding partner and transcriptional coactivator of Smad1/Smad5. In response to BMP, Ppp4c is recruited to the Smad1-occupied promoter, and its phosphatase activity is essential in inhibiting HDAC3 activity and, consequently, potentiating transcriptional activation. Consistently, genetic or chemical interference of Hdac3 expression or activity compromises the dorsalizing phenotype induced by ppp4cb knockdown. We conclude that Ppp4c is a critical positive regulator of BMP/Smad signaling during embryonic dorsoventral pattern formation in zebrafish.

作者简介：

孟安明，清华大学生物科学与技术系****特聘教授。聘任岗位：细胞生物学。博士生导师。

个人简介

1979－1983，西南农业大学本科生。

1987－1990，英国诺丁汉大学博士生。

1990－1992，北京农业大学博士后。

1992－1996，北京农业大学副教授。

1996－1998，美国佐治亚医学院访问学者。

1998年至今，清华大学教授。现兼职副系主任、学术委员会主任。

现兼任中国动物学会理事、中国细胞生物学会理事、中国实验动物学会水生实验动物专业委员会副主任。

获奖情况

1999年入选清华大学“****”；2000年获得国家杰出青年基金、香港求是科技基金“杰出青年学者”奖、入选教育部“跨世纪人才资助计划”；2001年入选教育部****特聘教授，获得教育部第二届高等学校优秀青年教师教学科研奖。研究成果先后获得国家科技进步二等奖、北京市科技进步一等奖、农业部科技进步三等奖。

主要科研领域与方向

脊椎动物胚胎的分子发育生物学。主要利用斑马鱼做模式动物，分离克隆Nodal和FGF信号通路的新的介导因子和调节因子，结合分子生物学、细胞生物学、遗传学等技术，研究它们在胚胎发育中的作用及其作用机制。研究项目得到了国家自然科学基金、科技部863项目等的资助。