Science：深度解析人类罕见遗传变异

罕见变异有可能是导致心脏、肺脏和其他疾病易感性差异的重要原因。在人类基因组中DNA密码子单碱基的转换发生得比预期更加频繁，但是它们通常只在一个或少数几个个体中被发现。整个人类基因组罕见变异的丰度与过去几千年来的人口膨胀相一致，医学遗传学家和进化生物学家在5月17日Science杂志的网络版上报告说。

　　

生物通报道  罕见变异有可能是导致心脏、肺脏和其他疾病易感性差异的重要原因。
 
在人类基因组中DNA密码子单碱基的转换发生得比预期更加频繁，但是它们通常只在一个或少数几个个体中被发现。整个人类基因组罕见变异的丰度与过去几千年来的人口膨胀相一致，医学遗传学家和进化生物学家在5月17日《科学》（Science.）杂志的网络版上报告说。

“这是一个戏剧性的范例揭示了近代的人类历史是如何深刻地塑造遗传变异模式的，”研究的资深作者、华盛顿大学基因组科学副教授Joshua Akey说。Akey实验室主要从事人类间（以及其他物种间）差异潜在遗传结构和进化改变机制的研究。

尽管所谓的单核苷酸变异是罕见的，但它们可能会影响个体对于常见疾病，例如心脏、肺脏或血液疾病的抵抗或易感性。每种特异变异的稀有均意味着科学家们通常需要研究来自相当大数量人群的DNA样本才能推断出与这些疾病的遗传联系。

研究人员已经认识到常见的基因变异对具有广泛公共健康影响的复杂医学疾病只起微弱的作用。

在本周这篇题为“Evolution and Functional Impact of Rare Coding Variations from Deep Sequencing of Exomes”的研究论文中，研究人员描述了他们对于来自大约2240名个体的基因组蛋白质编码序列的研究结果。参与者中1351名为欧洲后裔，1088名为非洲后裔。

本研究是了解罕见遗传变异如何导致世界上一些主要慢性疾病死亡原因的第一步。

它是作为华盛顿大学Seattle GO和哈佛大学及麻省理工学院Broad GO任务的一部分来完成的，这两个项目均获得了美国国家卫生研究所下属国家心肺和血液研究所外显子组测序项目的资金资助。

此外，在另一项研究中研究小组对15,585个人类蛋白质编码基因进行了测序和比较。他们在找到了抽样人群中超过50万个单碱基DNA密码子变异。

这些变异中的大多数是在人类进化史中出现的，因此研究人员发现它们是罕见、新颖、为非洲或欧洲研究人群特异的。研究人员继续挑选出了那些有可能影响蛋白质功能的DNA单碱基变异。蛋白质功能的改变是遗传变异造成疾病性状的关键途径之一。

他们预计平均每个人携带的大约1.36万个单核苷酸变异中有略超过2%的影响了每个基因组中大约313个基因的功能。超过95%的预计功能上重要的单碱基密码子改变在总体研究人群中罕见。

如此多的罕见变异是如何影响出现在人类遗传密码中的蛋白质功能的呢？研究人员认为这种罕见变异的过剩是由于人口和进化动力共同作用的结果。

大约1万年前欧洲和非洲人口呈指数增长，然而在过去5000年增长速度加快才导致了今天数十亿的人口。近代人口规模的激增深深地影响了人类蛋白质编码变异的频谱。

科学家们计算了他们研究项目中新型、单碱基密码子变异的平均值：总体上每个人有549个。非洲后裔新变异数量是欧洲后裔的2倍：762 比382。

研究人员研究了自然选择对于罕见编码变异的影响。为了达到这一目的，他们将人类特异性的基因遗传信息与黑猩猩和猕猴进行了比对以筛查所谓的“选择性清除”（selective sweep）。

在群体中当自然选择提高一种有利变异的频率时选择性清除就会发生。这种有利变异并不会单独行动。邻近的遗传物质会同它一起被清除掉。其中包括科学家们挑选的受正选择影响的基因通常与嗅觉和能量利用有关。

研究人员还了解到在他们的研究中鉴别的大多数的蛋白质编码变异预测都是有害的。罕见变异不仅促成了每个个体的独特性，也导致了寿命缩短疾病风险。

这些研究结果对于了解疾病和推动个体化医疗的影响是什么？在回答这一问题之前，研究人员指出了当前在强有力鉴别功能上重要的基因变异中存在的局限。

研究人员说在个体中有些相当罕见的遗传变异预测是具有功能性的，这可以用于解释疾病风险和对药物反应的差异。

研究人员希望有更强有力的测试来检测这些罕见遗传变异对于人类健康的影响。他们认为逐个基因解析或可改善研究方法。

他们补充说大部分单碱基密码子改变的种群特异性将使得复制跨越全球人类的一种变异相关的疾病成为挑战。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Evolution and Functional Impact of Rare Coding Variation from Deep Sequencing of Human Exomes

As a first step toward understanding how rare variants contribute to risk for complex diseases, we sequenced 15,585 human protein-coding genes to an average median depth of 111x in 2,440 individuals of European (n = 1,351) and African (n = 1,088) ancestry. We identified >500,000 single-nucleotide variants (SNVs), the majority of which were rare (86% with a minor allele frequency < 0.5%), novel (82%), and population-specific (82%). On average, 2.3% of the 13,595 SNVs each person carries were predicted to impact protein function of ~313 genes per genome, and ~95.7% of SNVs predicted to be functionally important were rare. This excess of rare functional variants is due to the combined effects of explosive, recent accelerated population growth and weak purifying selection. Furthermore, we show that large sample sizes will be required to associate rare variants with complex traits.