Science提出癌症生长新假说

　　

生物通报道：DNA染色体缺失往往涉及来自父母任何一方两个基因拷贝中的一个，但是科学家们并不清楚这种来自一方的某个基因的缺失，即称为半合子缺失/丢失 （Hemizygous deletions），对于癌症的影响是什么。

来自哈佛医学院，Dana Farber癌症研究所等处的研究人员发表了题为“Recurrent Hemizygous Deletions in Cancers May Optimize Proliferative Potential”的文章，不仅回答了这个问题，而且提出了一种STOP基因假说，指出这种缺失细胞癌变的几率高。相关成果公布在Science杂志上。

文章的通讯作者是哈佛医学院遗传学系教授Stephen J. Elledge，这位学者一直在寻找癌细胞的弱点，以期找到对付癌症的线索，曾研发出一种基因组大规模筛选技术，用于对付癌症的新药靶筛选。

人类的肿瘤中发生了重组，清除，放大或以其它方式破坏一系列基因的基因组改变，要确定在这许多改变中有哪些促进了癌症生长，这是一个重大的挑战。

在这篇文章中，研究人员发现癌症中最常见的半合子缺失涉及一种肿瘤抑制基因：STOP基因（suppressors of tumorigenesis and proliferation），这种基因随机分散在基因组中，但有时会聚集在某个染色体的相同位置上，Elledge教授说，这些聚集体常被作为一个群体而删除，“这些聚集体的清除带来了极大的影响。”

有趣的是，这项研究解析了癌症形成的二次打击模型（two-hit model），这一模型是由Alfred Knudson以眼癌作为一个模型于1971年提出的，指出了肿瘤抑制基因（(TSGs)在绝大部分为遗传性的癌症易感性综合症中的作用。具体来说就是一个隐性基因的两个拷贝都需要被失活，这样才能开启一个生物学效应，因此单个肿瘤抑制因子拷贝的缺失，对于肿瘤细胞增殖具有很少，或者没有影响，因为余下的那个染色体上的拷贝还能发挥作用。

Elledge教授研究组指出了一个不同的假说，认为半合子缺失中STOP基因并不是隐性的，而是单体型机能不全性（haploinsufficient，生物通译），也就是说，这些基因需要两个拷贝，才能保证功能正常。“如果一个肿瘤抑制因子属于单体型机能不全性，那么一个单基因拷贝就不能行使完全的肿瘤抑制作用”，Elledge解释道，“因此一下子把单体型机能不全性基因聚集体去除，癌细胞就能立即发动生长增殖，而无需等待另外一个拷贝发生缺失。”

来自麻省理工的生物学教授Angelika Amon对这一发现表示惊讶，“从许多人类综合征中，我们了解到单体型机能不全性在复制多细胞机体中广泛存在”，“但是这些数据表明，这种基因对于单个细胞核细胞增殖也意义重大。”

这项研究也提出了一个对于癌症形成的二次打击模型不同的看法，Amon说，癌细胞极度不稳定，能随地删除基因拷贝，如果单个肿瘤抑制因子拷贝缺失并没给肿瘤生成带来优势，那么这个肿瘤就无需保留带有这种删除的细胞。但是如果这种拷贝缺失促进了增殖，那么之后的第二次打击出现的可能就极大的提高了，“因此单体型机能不全性是癌细胞快速获取促生长突变的一种方式。”

（生物通：张迪）

原文摘要：

Recurrent Hemizygous Deletions in Cancers May Optimize Proliferative Potential

Tumors exhibit numerous recurrent hemizygous focal deletions that contain no known tumor suppressors and are poorly understood. To investigate whether these regions contribute to tumorigenesis, we searched genetically for genes with cancer-relevant properties within these hemizygous deletions. We identified STOP and GO genes, which negatively and positively regulate proliferation, respectively. STOP genes include many known tumor suppressors, while GO genes are enriched for essential genes. Analysis of their chromosomal distribution revealed that recurring deletions preferentially over-represent STOP genes and under-represent GO genes. We propose a hypothesis called the Cancer Gene Island model whereby gene islands encompassing high densities of STOP genes and low densities of GO genes are hemizygously deleted to maximize proliferative fitness through cumulative haploinsufficiencies. Since thousands of genes are hemizygously deleted per tumor, this mechanism may help drive tumorigenesis.